[메디칼업저버 양영구 기자] "적응증 외삽(Extrapolation)의 정당성을 확보했다."

셀트리온 램시마의 염증성 장질환(IBD) 적응증 외삽의 근거를 확보하기 위해 진행된 임상 3상 PLANETCD 연구를 주도한 국내 연구진의 평가다. 

이번 연구를 이끈 삼성서울병원 김영호 교수(소화기내과, 총책임연구자)와 서울아산병원 예병덕 교수(소화기내과, 제1저자)는 최근 열린 셀트리온제약 미디어좌담회에 참가, 연구 결과와 의미를 소개했다. 

그동안 바이오시밀러는 적응증 외삽을 두고 논란이 끊이지 않았다. 적응증 외삽은 바이오시밀러가 오리지네이터의 적응증 중 하나만이라도 동등성을 입증하면 오리지네이터가 보유한 다른 적응증까지 모두 허락하는 것을 의미한다. 

일례로 램시마는 오리지네이터인 레미케이드의 대표 적응증인 류마티스관절염에 대한 임상시험을 진행함으로써 레미케이드가 갖고 있는 다른 적응증인 크론병, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 건선성 관절염, 판성 건성 등에 대한 적응증 모두를 획득했다. 

대다수 국가의 규제기관에서는 외삽 적응증 질환 간 기전이 유사한 만큼 한 적응증에 대한 동등성을 입증하는 임상연구 디자인이 제대로 설계됐다면, 외삽을 인정한다는 입장이다. 

하지만 여전히 이견은 있다. 바이오의약품의 경우 같은 공정에서 생산되더라도 제품마다 완전한 동등성을 갖추기 어렵다. 제품마다 분자 구조와 크기 등이 다르기 때문이다. 

김영호 교수는 "연구 초기만해도 유럽 등 주요 국가에서는 궤양성 대장염, 크론병과 같은 염증성 장질환에서는 램시마를 처방할 수 없다는 입장이었다"며 "즉 염증성 장질환 자체에 대해 효능을 입증하는 데이터가 있어야 처방이 가능하다는 의견이 많았다"고 전했다. 

이런 이유로 이번 임상 연구가 진행됐고, 연구목표는 오리지네이터인 레미케이드와 비교해 램시마의 비열등성을 증명하는 것이었다. 이를 통해 바이오시밀러 개발의 핵심인 적응증 외삽의 정당성을 확보하겠다는 의도였다. 

김 교수는 "이번 연구는 단순 램시마만을 위한 연구는 아니었다. 향후 개발될 바이오시밀러가 시장에 진입할 수 있는 기회와 그 근거를 제공하기 위한 것"이라며 "적응증 외삽의 정당한 근거를 제시한다면 바이오시밀러 개발 비용을 낮추는 동시에 정부의 건강보험 재정 부담도 감소시킬 수 있기 때문"이라고 말했다. 

실제 적응증 외삽의 정당성은 이번 임상연구를 통해 증명됐다. 연구팀에 따르면 이번 임상연구는 전 세계 16개국 58개 연구센터에서 크론병 환자 220명을 대상으로 진행됐다. 

연구팀은 환자를 무작위로 △램시마 투여유지군 △레미케이드 투여유지군 △램시마에서 레미케이드로 교체투여군 △레미케이드에서 램시마로 교체투여군 등 4개군으로 나눠, 54주 치료기간 동안 크론병 활성도 지수(CDAI-70)의 감소, 임상적 관해율, 점막치유율, 안전성 데이터 등을 분석했다.

1차 평가 변수는 6주 후 베이스라인 대비 CDAI가 70점 이상 감소한 환자의 비율이었다. 그 결과, CDAI가 70점 이상 감소한 환자 분율은 초기 램시마 투여군(램시마 투여유지군 및 램시마에서 레미케이드로 교체투여군)이 69.4%로 초기 레미케이드 투여군 74.3%와 유사하게 나타났다. 안전성 평가에서도 램시마는 레미케이드와 유사한 안전성을 입증했다. 즉 치료 관련 이상반응은 4개군 모두에서 차이를 보이지 않았다. 

예병덕 교수는 "램시마 투여 6주 후 평가한 크론병 활성도 지수는 레미케이드 투여군과 차이를 보이지 않아 램시마의 비열등성이 입증됐다"며 "30주 후에는 약을 유지하거나 상호 교체했는데 크론병 활성도 지수 및 점막치유율 측면에서 4개군 모두 유의미한 차이가 없었다"고 설명했다. 

예 교수는 "이번 연구는 바이오시밀러가 오리지네이터 대비 효능과 안전성에 문제가 없는가에 대한 적응증 외삽 의문에 종지부를 찍은 것"이라며 "이번 연구는 램시마의 염증성 장질환에 대한 적응증 외삽에 처음으로 높은 수준의 근거와 신뢰성을 제시했다"고 강조했다.