최근 ‘만성 B형간염 치료를 위한 Besifovir와 엘카르니틴’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 아주대병원 조성원 교수가 맡았고, 고대안산병원 임형준 교수가 Besifovir의 144주 임상 연구 결과를, 한양대병원 전대원 교수가 간질환 환자에서 엘카르니틴의 복용과 효능을 발표했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약 정리했다.

 Besifovir의 144주 임상 연구 결과 

Besifovir와 Entecavir의 효능을 비교한 제 2상 연구
Besifovir는 nucleotide analogue 계열의 항바이러스제이다. LB80380으로 불렸고 체내에서 active metabolite인 LB80317로 변환되어 B형간염 바이러스에 대한 강력한 항바이러스 효과를 나타낸다. 최초 besifovir의 용량 증가 연구에서 besifovir 60, 120, 240 mg 사용 시 모두 우수한 항바이러스 효과를 보였고 특별한 이상반응은 관찰되지 않았다.

또한 대부분의 항바이러스 내성 변이에도 감수성이 유지됐다. Besifovir 와 Entecavir 를 비교한 제 2상 연구에서 besifovir 90 mg + placebo 60 mg, besifovir 150 mg, entecavir 0.5 mg을 HBeAg 양성 및 음성 환자 114명에게 96주 동안 사용했고, 비대상성 간질환자는 등록에서 제외했다. 48주차에 besifovir 90, 150 mg, entecavir 0.5 mg의 HBV DNA가 각각 5, 5.1, 5.5 log IU/ml만큼 감소했고 96주차에 5.2, 5.1, 5.6 log IU/ml만큼 감소하여 바이러스 증식 억제 효과는 차이가 없었다.

HBV DNA 불검출의 바이러스 반응률은 48주 차에 besifovir 90, 150 mg, entecavir 0.5 mg가 각각 61, 64, 60%로 평균 60%였으며 96주차에 80, 78, 80%로 약제 간 평균 차이는 없었다. 이러한 결과를 통해 세 군의 비슷한 효과를 확인할 수 있었다.

Besifovir와 Tenofovir의 효능을 비교한 제 3상 연구

Besifovir Dipivoxil Maleate와 tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir DF)에서 besifovir로 전환했을 때 만성 B형간염 치료의 효능을 알아보기 위한 연구가 진행됐고, 48주와 96주 data는 유럽간학회 발표를 거쳐 이번 CGH(Clinical Gastroenterology and Hepatology)에 게재됐다.

이 연구는 이중맹검으로 진행했고 연구 대상은 HBeAg음성 및 양성 환자를 포함하되 비대상성 간질환자는 등록에서 제외했다. Besifovir를 계속 유지한 군을 BB군이라 칭하고 tenofovir에서 besifovir로 변경한 군을 TB군이라 칭한다.

3년 즉 144주까지의 임상 연구 일차평가항목은 바이러스 반응으로 HBV DNA 69 IU/mL 미만 또는 400 copies/mL 미만으로 설정했다. 이차평가항목은 일차평가항목보다 HBV DNA 기준치를 낮춰서 바이러스 반응의 기준이 20 IU/mL 미만 또는 116 copies/mL 미만으로 설정했다. 추가 항목은 생화학 및 혈청학적 반응, 바이러스 돌파(viral breakthrough), 내성 여부, 부작용 여부, 신장과 골 안전성 등으로 정의했다.

194명의 환자가 무작위 배정됐는데 48주 치료를 마친 174명의 환자 중 170명의 환자가 96주, 2년 연장 연구에 들어갔다. 48주 동안 제제를 복용한 BB군 86명과 TB군 84명이 96주 연장 연구를 거쳐 각 군은 81명, 76명이 됐고 144주 추적 관찰까지 각각 81명과 72명으로 완료됐다. 이 환자들을 대상으로 per protocol 분석과 ITT 분석을 시행했을 때 나이, 성별, HBeAg, HBV DNA, ALT, 간 경변 빈도나 유전자형에 있어서 양 군 간의 유의한 차이는 없었다. 

TB군과 BB군의 144주차 바이러스 반응을 일차평가항목과 이차평가항목으로 분석했다. 먼저 일차평가항목 기준인 HBV DNA 69 IU/mL 미만 또는 400 copies/mL 미만을 사용하여 Per protocol로 분석했을 때 바이러스 반응률은 48주 차에 TDF군 89%, BSV군 84% 였고, 144주차에는 지속적으로 상승해 TB군은 95%, BB군은 92%로 매우 우수한 바이러스 반응률이 관찰됐다.  ITT 분석에서는 144주차 TB군에서 92%, BB군에서 87%로 양 군 간 차이는 없었고 모두 우수한 바이러스 반응을 보였다. HBeAg 음성 환자는 TB군이나 BB군 모두 바이러스 반응률이 100%였고, HBeAg 양성 환자는 TB군에서 86%, BB군에서 80%였다. 즉 음성 및 양성 환자에게서 모두 좋은 바이러스 반응률을 관찰할 수 있었다.

다음은 20 IU/mL 미만 또는 116 copies/mL로 정의한 이차평가항목에서의 분석이다. ITT분석 시 TB군 85%, BB군 80%의 바이러스 반응률이 관찰됐고, HBeAg 음성환자에서 TB군 96%, BB군 96%이며 HBeAg 양성환자에서 TB군 76%, BB군 70%(p=0.05)였다. 따라서 besifovir 3년 투여 시 바이러스 반응률은 대단히 우수하다고 평가할 수 있다. HBeAg 손실은 BB군에서 20%, TB군에서 30%, HBsAg 손실은 TB군에서 1명 있었다. 심각한 이상반응 사례는 없었고, 근 경련이 한 명 있었으나 약제와의 관련성은 없었다.

결론적으로 besifovir 3년 간 투여 시 바이러스반응은 매우 우수했고 바이러스에 대한 거부반응은 관찰되지 않았다. 그리고 tenofovir를 먼저 복용하다가 besifovir로 전환한 환자에 있어서 바이러스반응을 비롯해, e-GFR의 감소나 골밀도 회복의 경과도 확인할 수 있었다. 

Besifovir 복용 시 카르니틴을 병용하기 때문에 내약성 발생을 염려했지만, 내약성에 문제가 있던 환자는 없다고 판단되어 B형간염의 일차치료제로 besifovir가 고려될 수 있겠다.

 간질환 환자에서 엘카르니틴의 복용과 효능 

엘카르니틴 결핍과 추가 복용
B형간염 치료제인 besifovir를 복용할 때 환자가 병용해야 하는 것이 엘카르니틴이다. 엘카르니틴은 에너지 생성을 위해, 지방산이 세포질에서 미토콘드리아 내로 원활히 수송될 때 필요하다. Besifovir가 활성화되기 위해 피발산은 분리되고, 이때 피발산은 카르니틴과 결합하여 소변으로 배출된다. 엘카르니틴의 배출량은 약 339 mg 정도로 추정되므로 최소한 그 이상의 엘카르니틴 추가 복용이 필요하다. 

엘칸^® 1정에는 엘카르니틴 330 mg이 함유돼 1정의 복용으로는 배출량에 비해 섭취량이 부족하다. 그래서 식품의약품안전처에서는 엘칸^® 2정의 복용을 권고하는데 이는 하루에 321 mg 정도 엘카르니틴 추가 복용의 효과를 가진다. 엘카르니틴은 필수아미노산인 lysine과 methionine으로부터 간과 신장에서만 합성된다. 엘카르니틴은 육류 및 낙농제품을 통해서만 공급되며 식물성 음식으로는 공급되지 않기 때문에 육류를 섭취하지 않을 경우 엘카르니틴 결핍 발생의 위험성이 있다. 

최근 연구에서 60세 이상 노인 인구 중 단백질 섭취 권장량의 달성 비율이 전체 60% 정도 밖에 되지 않는다는 결과가 발표됐다. 이는 노인 인구 2명 중 1명은 하루 단백질 섭취 권장량을 채우지 못하는 '단백질 결핍' 상태라는 것을 의미한다. 

최근에 나온 유럽간학회 가이드라인에서 간질환 환자의 경우 최소 kg 당 1.2-1.5 g을 섭취해야 한다고 발표했다. 우리나라 성인의 단백질 섭취 권장량은 kg 당 0.8 g이다. 정상 성인의 단백질 섭취 권장량과 비교해 간기능이 정상적이지 못한 사람에게 추가적인 단백질 보충이 필요하다는 것이다.

엘카르니틴의 작용기전

엘카르니틴은 지방산 및 당이 미토콘드리아 내부로 들어가 에너지원으로 사용되기 위해 베타산화(ß-oxidation)될 때 Coenzyme으로 사용된다. 

엘카르니틴이 부족할 경우, 미토콘드리아에서 베타산화가 억제되고 에너지 생성이 어려워진다. 이런 경우 미토콘드리아 외의 곳에서 omega oxidation과 같은 작용이 발생해 산화 스트레스가 더 많이 발생한다.

팔미트산을 세포에 투입하면 세포자연사(apoptosis)가 증가되며, 이를 지질독성(lipotoxicity)이라고 한다. 이 때 카르니틴에 의해 apoptosis는 감소하고, cell bioavailability를 세포수준에서 증가시킨다는 문헌이 있다.

엘카르니틴이 미토콘드리아의 기능을 회복시키는지 확인하기 위해서는 엘카르니틴 복용 후 미토콘드리아 복제수(copy number)를 확인하면 되는데, 엘카르니틴 복용 시 지질독성으로 감소된 미토콘드리아 DNA 복제 수가 증가했으며, 베타산화가 증가하는 것을 확인했다. 

엘카르니틴 효능에 대한 연구 사례

▶지방증과 염증 수치 감소

당뇨유발쥐(OLETF rats)에게 엘카르니틴에 준하는 메티오닌 콜린 결핍 식이요법(methionine-choline deficient diet, MCD diet)으로 지방증(steatosis)과 염증 감소를 확인한 연구가 진행됐다. 이 외에도 동물실험에서 엘카르니틴을 투여했을 때 지방증 감소와 미토콘드리아 기능 회복, 지질 프로파일, 혈당 수치의 감소 등 유의한 결과가 도출됨을 확인할 수 있었다.

또한, 엘카르니틴을 복용한 연구 대상자의 말초혈관에서 미토콘드리아 copy number 증가와 ALT/AST 감소에 대한 연구 결과도 확인했다. 당뇨병 및 내분비 임상연구 논문에서는 지방간과 당뇨병을 가진 환자가 엘카르니틴을 복용했을 때 간 염증 수치가 정상화되고 지방증의 호전을 확인했다. 즉 엘카르니틴 복용 시 ALT/AST 정상화, 간 염증 수치 및 HbA1c 회복, 지방간 감소 효과까지 얻을 수 있다.

▶비 알코올성 스테로이드 항염증제 치료 

비 알코올성 지방간 치료에 엘카르니틴의 효능을 확인하고자 지방간 환자를 생검한 임상연구가 진행됐으며, 전체 74명의 지방간 환자는 2 g/d의 엘카르니틴 복용군 36명과 위약군 38명으로 구성됐고 두 군 모두 약을 복용하며 식이를 조절했다. 

지방증 및 염증의 감소는 위약군에서도 확인할 수 있었으나 엘카르니틴 복용군에서 지방증과 염증 감소량, 그리고 섬유증(fibrosis) 감소량이 위약군 대비 더욱 유의하게 관찰됐다<그림 1, 2>. 현재까지 명확하게 디자인 된 연구는 1개 밖에 없는 것 같다. 앞으로 많은 연구가 진행되어 다양한 사례를 공유할 수 있다면 좋을 것이다.

▶뇌질환 및 인지기능 개선

뇌질환 및 인지기능과 엘카르니틴의 연관성을 확인하기 위해 한양대병원에서는 비현성간뇌증(covert hepatic encephalopathy, CHE, minimal과 1등급 사이)이 동반된 만성 B형간염으로 인한 간경변 환자 150명에게 엘카르니틴을 복용하고 변화된 삶의 질(SF-36)에 대한 연구를 진행했다. 현재 분석하고 있는 중이기 때문에 초기데이터만 소개하고자 한다.

위 연구는 무작위배정과 이중눈가림, 위약대조군의 설정을 통해 6개월 즉 24주 기간 동안 진행했다. 현성간성뇌증(overt hepatic encephalopathy, OHE, 2~4등급) 환자는 연구 대상에서 제외됐다. 

위약군과 비현성간뇌증군 환자를 비교했을 때 위약군의 삶의 질에서도 약간의 상승은 있었으나 통계적으로 유의하지 않았고 엘카르니틴을 복용한 비현성간뇌증 환자의 경우 유의한 수치를 보이며 개선됨이 확인됐다. 여러 검사에서 엘카르니틴을 복용한 군이 위약군보다 삶의 질 뿐만 아니라 인지기능이 유의하게 좋아졌다.

흥미로운 것은 체지방량의 감소다. 인바디를 측정했는데 위약군에서는 체지방량이 오히려 증가하는 양상을 보였고 엘카르니틴 복용군에서는 체지방량이 감소된 양상을 확인할 수 있었다. 그런데 간경변 환자에게 적용했을 때 인바디 측정에 의한 체지방량 감소의 유의성은 추후 더욱 명확한 결과가 뒷받침되어야 논쟁의 여지가 없을 것이다.

  정리·메디칼라이터부