[메디칼업저버 박선혜 기자] 항당뇨병제인 SGLT-2 억제제 카나글리플로진(제품명 인보카나)이 신장질환 치료제로 변신에 성공했다. 

CREDENCE 임상3상 결과, 만성 콩팥병 동반 제2형 당뇨병 환자는 카나글리플로진을 복용하면 말기 신장질환 진행 및 혈청 크레아티닌 수치가 2배 이상 증가할 위험이 감소했다. 

게다가 주요 심혈관계 사건 발생 위험도 감소해 CANVAS 연구에서 확인한 심혈관 혜택을 더욱 공고히 했다.

연구는 사전에 정의한 효능 종료점을 충족하면서 지난해 7월 조기 종료됐고, 최종 결과가 14일 호주 멜버른에서 열린 세계신장학회총회(ISN 2019)에서 발표됐다. 연구 결과는 발표와 동시에 NEJM 온라인판에 실렸다.

CREDENCE, 신장기능 악화 환자 대거 포함

CREDENCE 연구는 2017년 발표된 CANVAS 및 CANVAS-R 연구에서 카나글리플로진의 신장개선 효과가 감지되면서 이뤄졌다. 

두 연구는 카나글리플로진의 심혈관 안전성을 검증하기 위해 진행된 연구다. 최종 결과에 따르면 카나글리플로진은 위약 대비 사구체여과율, 신대체요법, 신장질환으로 인한 사망 등 복합 신장 관련 사건 발생 위험을 40% 낮췄다. 

CREDENCE 연구를 진행한 호주 뉴사우스웨일스대 Vlado Perkovici 교수는 "제2형 당뇨병은 신부전의 주요 원인이지만, 장기적으로 신부전 진행을 막을 수 있는 효과가 입증된 치료제가 거의 없다"며 "SGLT-2 억제제의 심혈관 혜택을 평가한 연구에서 제2형 당뇨병 환자의 신장기능을 개선할 수 있다는 가능성이 확인돼 이번 연구를 진행했다"고 연구 배경을 밝혔다. 

연구는 이중맹검 무작위 연구로 디자인됐다. 2014년 3월부터 2017년 5월까지 34개국에서 추정 사구체여과율(eGFR) 30mL/min/1.73㎡ 이상 90mL/min/1.73㎡  미만인 2기 또는 3기 만성 콩팥병 동반 제2형 당뇨병 환자 4401명이 모집됐다. 전체 환자군의 알부민-크레아티닌 비(UACR)는 300~5000mg/g였다.

CREDENCE 연구에는 CANVAS 연구보다 신장기능이 악화된 환자가 대거 포함됐다.

CAVANS 연구는 eGFR 60mL/min/1.73㎡ 미만인 환자군이 20%, UACR이 300mg/g 초과한 환자군이 8%였지만, CREDENCE 연구에는 각각 60%와 88%가 포함돼 상대적으로 신장기능이 악화된 환자에서 카나글리플로진의 신장 개선 혜택 검증이 이뤄졌다고 볼 수 있다. 

연구팀은 환자들을 매일 카나글리플로진 100mg 복용군(카나글리플로진군)과 위약군에 무작위 분류했다. 

1차 종료점으로 투석, 신장이식 또는 eGFR 15mL/min/1.73㎡  미만 등을 포함한 말기 신장질환 진행, 혈청 크레아티닌 수치 2배 증가, 신장질환 또는 심혈관질환에 의한 사망 등을 복합적으로 평가했다.

카나글리플로진, 신장·심혈관 보호 혜택 나타나

2.62년(중앙값)간 추적관찰한 결과, 1차 종료점 발생 위험은 카나글리플로진군이 위약군보다 30% 낮았다(HR 0.70; 95% CI 0.59~0.82; P=0.0001). 1차 종료점 발생률은 1000인년당 카나글리플로진군 43.2명, 위약군 61.2명이었다.

eGFR에 따라서는 45~60mL/min/1.73㎡  환자군에서 카나글리플로진의 혜택이 가장 컸다.

카나글리플로진군의 1차 종료점 발생 위험은 위약군 대비 △30~45mL/min/1.73㎡군 25%(HR 0.75; 95% CI 0.59~0.95) △45~60mL/min/1.73㎡군 48%(HR 0.52; 95% CI 0.38~0.72) △60~90mL/min/1.73㎡군 18%(HR 0.82; 95% CI 0.60~1.12) 줄었다.

신장 예후만 평가한 결과에서도 카나글리플로진의 신장 보호 혜택이 확인됐다. 

말기 신장질환 진행, 혈청 크레아티닌 수치 2배 증가, 신장질환으로 인한 사망 등 위험을 평가한 결과, 카나글리플로진군이 위약군보다 34% 낮았던 것(HR 0.66; 95% CI 0.53~0.81; P<0.001). 

특히 말기 신장질환으로 진행될 위험은 위약군 대비 카나글리플로진군에서 32% 낮았다(HR 0.68; 95% CI 0.54~0.86; P=0.0015).

신장에 이어 심혈관 보호 혜택도 재입증했다. 

위약군과 비교해 카나글리플로진군의 심혈관질환에 의한 사망, 심근경색, 뇌졸중 등 주요 심혈관계 사건 발생 위험이 20%(HR 0.80; 95% CI 0.67~0.95; P=0.01), 심부전으로 인한 입원 위험이 39%(HR 0.61; 95% CI 0.47~0.80; P<0.001) 낮았다.

하지절단 위험 증가하는 경향'만' 보여

카나글리플로진의 심각한 이상반응으로 꼽히는 하지절단 위험은 카나글리플로진군에서 증가하는 경향을 보였으나 통계적인 유의성은 없었다(HR 1.11; 95% CI 0.79~1.56). 하지절단 발생률은 1000인년당 카나글리플로진군 12.3명, 위약군 11.2명으로 조사됐다.

이는 CANVAS 연구에서 카나글리플로진의 하지절단 위험이 1.97배 높다고 보고된 것과 다른 결과다. 연구팀은 이번 연구에 포함된 환자군과 연구 진행 방식이 기존과 달라 이 같은 결과가 나온 것으로 추정했다. 

골절 위험도 두 군간 유의미한 차이가 없었다(HR 0.98; 95% CI 0.70~1.37). 당뇨병성 케톤산증은 드물게 보고됐지만 위약군과 비교해 카나글리플로진군에서 발생률이 더 높았다(1000인년당 카나글리플로진군 2.2명 vs 위약군 0.2명). 

FDA 적응증 확대 기대감 '솔솔'

한편 CREDENCE 연구 결과에 따라 카나글리플로진의 적응증 확대에 대한 기대감이 높아지고 있다. 

개발사인 얀센은 CREDENCE 결과를 근거로 지난달 미국식품의약국(FDA)에 카나글리플로진 적응증 확대를 위한 '신약보충허가신청서(supplemental new drug application)'를 제출한 바 있다. 

이를 통해 카나글리플로진을 만성 콩팥병 동반 제2형 당뇨병 성인 환자의 말기 신장질환 및 신장질환 또는 심혈관질환 사망 위험을 낮추는 치료제로 사용할 수 있도록 요청했다.

Perkovici 교수는 "카나글리플로진은 만성 콩팥병 동반 제2형 당뇨병 환자에게 신장 및 심혈관 보호 혜택이 있는 효과적인 치료제"라며 "CREDENCE 결과에 따라 만성 콩팥병 동반 제2형 당뇨병 환자는 카나글리플로진으로 건강을 개선하면서 신부전 진행을 유의미하게 막을 수 있을 것"이라고 강조했다.