티카그렐러를 ST분절상승 심근경색증(STEMI) 환자에서도 안전하게 사용할 수 있는 발판이 마련됐다. 브라질 HCor 심장병원연구소 Otavio Berwanger 박사팀이 올해 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2019)에서 발표한 TREAT 연구에서는 티카그렐러가 클로피도그렐 대비 출혈 발생 위험에 대한 비열등성을 입증했다. 이전에 발표된 PLATO 연구에서 티카그렐러가 클로피도그렐 대비 급성관상동맥증후군(ACS) 환자의 심혈관 유해사건 예방효과가 더 뛰어난 것으로 보고된 가운데 주요저자인 Berwanger 교수는 "티카그렐러가 섬유소용해 치료(fibrinolytic therapy)를 받은 STEMI 환자에서도 안전하게 사용할 수 있는 것으로 나타났다"며 연구의 의의를 밝혔다. 

다국가 대규모 비열등성 임상시험
TREAT 연구는 비열등 3상 무작위 다기관 오픈라벨 임상시험이다. 이번 연구에서는 24시간 이내에 증상이 발생한 18세 이상 75세 이하 STEMI 환자들 중 섬유소용해 치료를 받은 환자들을 대상으로 했다. 티카그렐러에 금기사항이 있고, 경구용 항응고제를 사용하고 있고, 투석을 하고 있거나 임상적으로 혈소판 감소증이나 빈혈이 있는 환자들은 배제했다. 

10개국에서 총 3794명을 모집했고, 티카그렐러군과 클로피도그렐군으로 무작위 배정됐다. 티카그렐러군은 증상 발현 후 24시간이 지나지 않는 범위에서 가능한 빠른 시점에 180mg을 투여받았고 이후 12개월 간 1일 2회 90mg를 투여받았다. 클로피도그렐군은 증상 발현 후 24시간이 넘지 않은 범위에서 가능한 빠른 시점에 300mg을 투여받고 이후 12개월 간 1일 1회 75mg을 투여했다. 추적관찰은 퇴원시점, 7일 시점, 30일 시점, 6개월 시점, 12개월 시점에 진행했다. 

1차 종료점은 TIMI 주요 출혈, 1차 안전성 종료점은 모든 출혈 사건(TIMI, PLATO, BARC 분류)였다. 2차 효과 종료점은 심혈관 사망, 심근경색증, 또는 뇌졸중 및 심혈관 사망, 중증 허혈증 재발, 일과성뇌허혈발작, 기타 동맥혈전성 사건 등이었다. 

환자군 특성
최종 분석에 포함된 환자들은 티카그렐러군 1913명, 클로피도그렐군 1886명이었다.  양군의 평균 연령은 59세, 남성은 77% 수준으로 유사했고, 심혈관 위험인자인 흡연은 47% 전후, 고혈압은 57% 전후, 이상지질혈증은 약 28%, 당뇨병은 17%로 동반율은 유사했다. 이외 심근경색증, 경피적관상동맥중재술(PCI), 관상동맥우호로술(CABG) 병력도 유사한 수준이었다.

섬유소용해치료는 대부분 피브론(fibron) 특이 치료를 받았고, 무작위 이전 클로피도그렐 복용률은 양군 모두 85% 이상, 무작위 후 24시간 이내에 PCI를 받은 환자 비율은 42% 전후였다. 90% 이상의 환자들은 아스피린과 스타틴을 복용하고 있었다. 

출혈 위험 비열등성 확인
12개월 시점 주요 출혈 사건을 Cox 회귀분석으로 분석한 결과 통계적으로 유의하진 않았지만 티카그렐러군에서 출혈 위험이 낮은 것으로 나타났다.우선 1차 종료점인 TIMI 주요 출혈발생률은 티카그렐러군 1.05%, 클로피도그렐군 1.22%(HR 0.86, 95% CI 0.47-1.56, P=0.61)이었고, PLATO 주요 출혈은 각각 1.57%, 2.12%(0.74, 0.46-1.18, P=0.21), BARC 3~5형 출혈은 1.62%, 1.96%(0.82, 0.51-1.33, P=0.43)로 나타나 일관되게 낮은 경향을 보였다. 

단 다른 각도에서 출혈 위험도를 평가했을 때는 상반된 결과가 나오기도 했다. 모든 출혈 발생률은 티카그렐러군 10.25%, 클로피도그렐군 6.15%(HR 1.69, 95% CI 1.34-2.13, P<0.01), TIMI 비주요 출혈은 5.85%, 2.86%(2.06, 1.49-2.85, P<0.01), TIMI 임상적 유효 출혈은 5.28%, 3.76%(1.41, 1.04-1.91, P=0.03)로 티카그렐러군에서 위험이 높았다. 
한편 두개내출혈 발생률은 티카그렐러군 0.52%, 클로피도그렐군 0.48%(1.10, 0.45-2.70, P=0.84), 치명적인 출혈은 각각 0.31%, 0.21%(1.47, 0.42-5.22, P=0.55)로 큰 차이는 없었다. 

심혈관 혜택도 확인
2차 효과 종료점인 12개월 시점 심혈관 사망, 심근경색증, 중증 허혈증 재발성, 일과성뇌허혈발작(TIA), 기타 동맥혈전성사건 발생 위험은 티카그렐러군에서 12% 낮았다(HR 0.88, 95% CI 0.71-1.09). 하지만 통계적 유의성은 확보하지 못했다(P=0.25). 12개월 시점 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 발생률은 티카그렐러군에서 7% 낮아 큰 차이가 없었다(0.93, 0.73-1.18, P=0.53). 

한편 연구팀은 이전에 진행된 PLATO 연구 자료와 통합 분석한 결과도 발표했다.혈관성 원인으로 인한 사망, 심근경색증, 뇌졸중에 대한 통합적 아웃컴을 평가한 결과 티카그렐러는 클로피도그렐 대비 위험을 14% 낮춘 것으로 나타났다(RR 0.86, 0.79-0.93). 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 중증 허혈증 재발, 일과성뇌허혈발작, 기타 동맥성혈전성 사건 위험도 티카그렐러군에서 클로피도그렐군 대비 12% 낮은 것으로 나타났다(RR 0.88, 0.83-0.94). 

또 TREAT 연구와 PLATO-STEMI 연구를 통합분석했을 때도 혈관성 원인 사망, 심근경색증, 뇌졸중 종합 아웃컴 위험은 티카그렐러군에서 11% 낮았고(RR 0.89, 0.79-1.00), 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 중증 허혈증 재발, 일과성뇌허혈발작, 기타 동맥혈전성사건 통합 아웃컴 위험도 12% 낮았다(RR 0.88, 0.79-0.97). 

Berwanger 박사는 "이번 연구는 75세 이하 STEMI 환자에서 섬유소용해 치료 후  티카그렐러의 투여가 주요 출혈 관련 안전성을 보여주고 있다"고 강조했다. 12개월 시점 주요 심혈관사건을 유의하게 감소시켜주지 못한 부분에 대해서는 "TREAT와 PLATO 연구를 통합해 분석한 결과 양 연구 간 통계적으로 다른 차이 없이 주요 심혈관사건을 줄인 것으로 나타났다"고 부연했다.