비만 치료제 Lorcaserin

비만 유병률은 전 세계적으로 지난 40년간 거의 세 배 증가했다. 2016년 기준 전 세계 성인의 13%가 비만이며, 미국을 비롯한 여러 국가에서는 성인 비만 인구가 40%에 육박한다. 비만은 고혈압, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 관상동맥질환, 뇌졸중, 심부전 등 여러 합병증의 발생 및 진행과 관련이 있으며, 이로 인한 사망 위험과도 관련되어 있다. 체중 감량 가이드라인에서는 일부 환자의 장기간 체중 관리를 위해 생활습관 개선과 함께 보조 약제의 사용을 권장한다.

Lorcaserin은 세로토닌 2C 수용체 작용제(agonist)로 뇌의 세로토닌 2C 수용체에 선택적으로 작용한다. 세로토닌 2C 수용체는 뇌의 시상하부에 있는 POMC 뉴런을 자극하고, 이에 따라 식욕을 억제하여 포만감을 증가시킨다. 따라서 lorcaserin이 세로토닌 2C 수용체에 선택적으로 작용하면서 식욕 억제 및 포만감 증가가 동시에 발생하여 체중감소 효과를 나타난다.

Lorcaserin은 체중 감소 효과를 증명한 여러 연구 결과들을 근거로 장기간 체중관리를 위한 보조제로 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.

CAMELLIA-TIMI 61 연구

당뇨병 및 심혈관질환 위험이 높은 비만 또는 과체중 환자에서 장기간의 심혈관계 및 대사 안전성과 효과를 평가하기 위해 CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovascular and Metabolic Effects of Lorcaserin in Overweight and Obese Patients-Thrombolysis in Myocardial Infarction 61) 연구를 수행했다. CAMELLIA-TIMI 61 연구는 미국 등 8개국, 473개 기관에서 기존에 심혈관질환 및 제2형 당뇨병을 가진 성인 비만 환자(체질량지수(BMI)≥27kg/㎡) 12,000명을 대상으로 실시한 무작위, 이중맹검, 위약대조, 다국가 임상 연구이다.

대상 환자군을 lorcaserin (10mg, 1일 2회) 투여군 또는 위약 투여군으로 무작위 배정했다. 모든 환자는 생활습관 개선을 바탕으로 한 표준화된 체중 관리 프로그램에 참여했다.

1차 안전성 결과로 주요 심혈관계 사건(MACE: 심혈관계 사망, 심근경색 또는 뇌졸중)을 평가했다. 1차 심혈관계 유효성 결과로는 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안정 협심증에 의한 입원, 심부전 또는 관상동맥 혈관재개통술 발생률(넓은 범위의 주요 심혈관계 사건)을 평가했다. 당뇨병 전단계 환자의 새로운 당뇨병의 발병은 주요  2차 유효성 평가항목이었다.

1차 대사 유효성 결과는 연구 시작 시점에서 당뇨병 전단계 환자의 제2형 당뇨병의 발생 시점이었다. 2차 대사 유효성 결과는 당뇨병이 없는 모든 환자에서 당뇨병의 발병, 당뇨병 전단계 환자에서 정상 혈당 수치의 달성 및 당뇨병 환자에서 당화혈색소(HbA1c)의 변화였다. 1차 신장 결과는 새로 발병되거나 지속적으로 악화되는 미세/거대 알부민뇨증, 새로 발병되거나 악화되는 만성 신질환, 혈청 크레아티닌의 배증, 말기 신질환, 신장 이식 또는 신장사(renal death)를 복합적으로 평가했다.

심혈관계 안전성 입증

연구 시작 1년 후, lorcaserin군의 38.7% (1,986/5,138)에서 적어도 5%의 체중 감소가 나타난 반면, 위약군의 경우 17.4% (883/5,083)의 환자에서 적어도 5%의 체중 감소가 나타났다(OR 3.01; 95% CI 2.74~3.30; p<0.001). Lorcaserin군은 위약군에 비해 심장 위험인자(혈압, 심박수, 혈당조절, 지질 포함) 평가에서 좀 더 나은 결과를 보였다. 평균(median) 3.3년(IQR 3.0~3.5)의 추적관찰 기간 동안 1차 안전성 결과인 심혈관계 사건의 발생률은 lorcaserin군에서 연간 2.0%, 위약군에서 연간 2.1%인 것으로 나타났다(HR 0.99; 95% CI 0.85~1.14; p<0.001) <그림 1>. 

특히 주의해야 할 이상반응은 거의 없었으며, lorcaserin군에서 중증 저혈당증 환자가 더 많았던 것을 제외하고는 이상반응 발생률이 양 군 간에 거의 유사했다(13 vs. 4, p=0.04).

결론적으로 식이요법 및 운동요법으로 치료를 받고 있는 죽상동맥경화성 심혈관질환 또는 심혈관질환 위험인자를 여럿 가진 과체중 또는 비만 환자들 중 lorcaserin을 투여 받은 환자군에서 평균 3.3년의 추적관찰 기간 동안 위약군 대비 장기간 체중 감소율이 심혈관계 사건 위험 증가 없이 높게 나타냈다.

제2형 당뇨병 예방 효과

연구 시작 1년 후, 세 하위군(당뇨병 환자군, 당뇨병 전단계 환자군, 정상 혈당 환자군) 각각에서 lorcaserin군과 위약군 비교 시 lorcaserin군에서 위약군 대비 체중 감소가 유의하게 더 크게 나타났다: 당뇨병 환자   (-2.6kg; 95% CI -2.9~-2.3; p<0.0001), 당뇨병 전단계 환자(-2.8kg; 95% CI -3.2~-2.5; p<0.0001), 정상 혈당 환자군(-3.3kg; 95% CI -4.0~-2.6; p<0.0001). Lorcaserin은 당뇨병 전단계 환자에서 당뇨병 발생 위험을 19%(HR, 0.81; 95% CI 0.66~0.99; p=0.038) <그림 2>, 당뇨병이 없는 환자에서 당뇨병 발생 위험을 23% (HR 0.77; 95% CI 0.63~0.94; p=0.01)까지 감소시켰다. 또한 1년간 당뇨병 환자 중 lorcaserin군에서 위약군 대비 HbA1c가 0.33% (95% CI 0.29~0.38; p<0.0001) 감소했다. Lorcaserin은 당뇨병 발생 위험을 줄이고 고혈당 증상을 완화하며, 비만 및 과체중 환자의 미세 혈관 합병증 발생 위험을 줄여준다.

신장에 미치는 효과

무작위 배정 후 lorcaserin군에서 1년 이내에 추정 사구체여과율(estimated glomerular filtration rates, eGFR)과 요중 알부민:크레아티닌 비(urinary albumin:creatinine ratio, UACR)가 모두 향상됐다. 연구 1년 후 lorcaserin군의 eGFR은 위약군 대비 평균 1.2mL/min/1.73㎡ 더 높았고, UACR은 lorcaserin군에서 위약군 대비 평균 9mg/g 감소해 연구 기간 동안 계속 유지됐다.

추적관찰 기간 동안 lorcaserin은 1차 신장 결과의 발생 위험도를 감소시켰다(HR 0.87%; 95% CI 0.79~0.96; p=0.0064).
신기능 장애는 과체중 및 비만 환자의 심혈관계 위험 증가와 관련이 있다. 식이요법 및 생활 습관과 더불어 lorcaserin은 위약 대비 새로 발병되는 신부전 또는 진행성 신부전의 발생률을 감소시켰다.

벨빅^® FDA 허가사항 변경

CAMELLIA-TIMI 61 연구 결과를 바탕으로 FDA 허가사항 및 제품 라벨이 변경될 예정이다. 벨빅^®은 비만치료제 가운데 최초로 심혈관계 안전성을 입증해 심혈관질환 위험이 높은 비만 및 과체중 환자에서도 안전하게 사용할 수 있겠다.

 정리·메디칼라이터부