보험적용 한계 넘어 학문 타당성 근거한 질환별 지침 제시


이 관 식
영동세브란스병원 소화기내과
대한간학회학술이사









　개정안의 특징은 3가지로 요약해 볼 수 있다. 먼저 기존의 치료 위주 가이드라인에서 용어 정의, 질환의 경과, 진단기준, 검사방법 및 치료 등 만성 B형간염의 전반적인 내용을 다루었다.

둘째, 치료 부문에서는 다양한 약제의 출현을 반영해 각 약제에 대한 상세한 정보 및 권고사항을 정리했다. 셋째, 임상의들이 보기 쉽도록 4개 질환으로 구분하여 보다 효율적으로 활용할 수 있게 했다.

치료대상은 전반적으로 2004년 가이드라인과 비슷하나 만성간염 환자에서 간생검시 치료를 시작할 수 있는 기준을 "중등도 이상의 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이는 경우"로 보다 상세히 제시했다.

　ALT가 일반적으로 간 손상의 표지자로 치료 대상 환자를 선정하는데 중요한 역할을 해 왔으나 치료 대상 결정의 필요조건으로 하는데는 몇가지 제한점이 있는 것으로 지적됐다. 간세포 괴사 정도와 ALT 상승 정도는 항상 일치하지는 않고, 체질량지수, 성별, 지질 및 탄수화물 대사장애 등과도 독립적으로 관련이 있다.

또한 자연적인 HBeAg 혈청전환 과정이나 항바이러스제 치료 또는 기타 바이러스 감염 등의 상황에서도 증가할 수 있기 때문이다.

이같은 제한점에도 불구하고 라미부딘, 인터페론, 페그인터페론, 아데포비어 치료에서 혈청 반응을 예측할 수 있는 인자(정상 상한치의 2배 이상에서 HBeAg 혈청소실 또는 혈청전환이 유의하게 높음)로서 유용하여 치료 대상을 결정하는데 역할 해 왔다.

　최근 대규모 코호트 연구에서 HBeAg(-), ALT 정상인 경우에도 장기간 관찰하였을 때 혈청 HBV DNA가 높을수록 간암 발병이나 간경변증으로의 진행이 더 많음이 보고됐다.

만성 B형간염 치료의 궁극적 목적이 강력하고 지속적인 HBV 증식 억제로 간경변증 및 간암의 발병 위험을 낮추는 것이므로 치료 대상 선정의 기준을 ALT가 아니라 혈청 HBV DNA로 해야 한다는 새로운 개념이 소개되기도 했다.

　한편 "ALT의 정상 상한치가 도대체 얼마냐"는 논란과 함께 과거에 정상치로 정의했던 40U/L 이하로 낮추어야 한다는 주장도 제기되고 있다.

치료약제의 경우 다양한 제제가 출현함에 따라 일차 치료 실패라는 개념이 삽입됐다. 6개월 투약시 효과가 없을 경우 타약제로의 전환 또는 병합을 권장하고 있다.

　초치료 약제 선택에 대한 권고는 의사뿐 아니라 제약회사의 관심이 가장 집중됐던 부분이었다. 개정안은 환자의 경제적 여건까지 고려하여 상황에 맞게 선택할 수 있도록 다양한 약제를 제시했다.

　라미부딘(제픽스, GSK)은 다행히 초치료 약물로 살아남았다.

미국과 일본 가이드라인에서 라미부딘은 내성 문제 때문에 초치료 약물에서 빠졌는데, 미국 가이드라인을 보면 현재 일차치료약으로 페그인터페론 알파, 인터페론 알파, 아데포비어, 엔테카비어를 제시하고 있다.

인터페론 알파, 페그인터페론 알파의 경우 사용이 제한적이고, 아데포비어의 경우 국내에서 일차 치료약으로 보험적용이 안되기에 남는 약은 엔테카비어 뿐. 이 경우 선택에 제한을 줄 수 있다.

　또한 라미부딘은 평생 보험이 적용되기에 내성 발현의 우려가 있다 하더라도 전환할 약제가 있기어 경제적으로 어려운 환자의 치료에 도움을 준다는 점을 간과할 수 없다.

그러나 "연간 15~20%의 높은 내성이 발현하므로 효과와 내성 위험을 동시에 고려해 치료여부를 신중히 결정해야 한다"는 조건이 붙었다.

라미부딘 내성시 간기능이 정상이라 할지라도 가능한 빨리 약제를 변환해야 추가 내성 발현이 적음이 강조됐으며, 여러가지 약물 조합이 제시됐다.

　엔테카비어(바라크루드, BMS)는 초치료 환자에서 항바이러스 효과가 우수하며 내성발현율이 낮다. 그러나 라미부딘에 내성이 생긴 환자는 치료 반응률이 낮았으며 바이러스 돌파현상의 빈도도 높았다.

또한 라미부딘, 아데포비어와의 비교연구밖에 없다는 점, 장기 안전성이나 적정 치료기간에 대한 자료가 부족하다는 점이 지적되면서 "치료 시작에 신중을 기해야하며 추가 연구가 필요하다"고 의견이 정리됐다.

　또한 내성 연구(J Hepatol 2007;46:s294) 진행에 있어 연구 중간에 시험군 중 우수반응군과 비반응군을 뺌으로써 시험군을 선별해 진행했기에 이를 통해 3년 내성이 거의 없었다는 결과는 믿을 수 없다는 의견이 제시되기도 했다.


　엔테카비어는 초치료 및 내성환자 치료제로 각각 최대 1년간 보험적용 된다.

　일본 가이드라인도 엔테카비어를 적극적으로 선호하고 있는데 과연 엔테카비어가 그렇게 우수한 약이냐는 의문이 제기됐다.

엔테카비어는 마우스를 대상으로 한 고용량투여 실험(사람 용량의 30~40배)에서 발암 가능성이 확인됐다(Clomn Ther 2006;28;184).

　그러나 사람의 경우 현재 4년까지 추적한 결과 라미부딘 투여군에 비해 발암빈도는 차이가 없었다.

장기 임상연구를 조건으로 FDA로부터 승인을 받았기에 추후 연구결과를 지켜봐야 할 것으로 보인다.

　클레부딘(레보비르, 부광약품)은 투약 중단 후에도 6개월간 항바이러스 효과가 지속된다는 것이 장점으로 꼽혔다(소규모 임상시험 결과).

하지만 1년 자료 외 장기연구 및 약제간 비교 연구가 없다는 신약으로서의 단점을 동반한다.

초치료 환자에 최대 1년간 보험적용 된다.

　텔비부딘(세비보, 노바티스)은 항바이러스 효과가 라미부딘보다 강력하고, 안전성이 확보된 항바이러스제이다.

　내성 발현율이 라미부딘보다는 낮으나 장기치료를 하는 경우 문제점으로 지적되고 있다.

　국내에서는 아직 초치료 약제로서 보험약가를 받지 못한 상태다. 아데포비어(헵세라, GSK)는 효능은 강력하지 않지만 라미부딘 내성 환자에 효과적이라고 평가됐다.

또한 내성 발현이 낮아 초치료 및 병용요법으로 사용할 수 있다.

초치료 약제로서 보험약가를 받지 못한 상태이며, 내성환자에서는 최대 2년 6개월간 보험적용 된다.

　인터페론 알파는 과거 30여년간 만성 B형간염의 치료제로 사용되어 온 약제이다.

페그인터페론 알파는 기존의 인터페론 알파에 폴리에틸렌 글라이콜 분자가 결합된 것으로 반감기가 길어서 투여 횟수가 주 1회로 줄었고, 치료효과는 기존의 인터페론 알파에 비해 높아졌다. 현재 페그인터페론 알파 2a(페가시스, 한국로슈)와 2b 두 종류가 사용되고 있다.

　이들 인터페론 제제는 주사제이고 나이든 사람에서는 효과가 떨어지는 등 사용이 제한적이다.

그러나 짧은 기간에 치료효과가 필요한 가임기 여성 등에서는 선호되고 있다. HBeAg 양성·음성 여부에 따라 6개월~1년간 보험적용된다.

　합의 과정중 초기 병합요법에 대한 논란이 있었다. 라미부딘과 아데포비어 병합요법의 경우 52주에 내성 발현이 라미부딘 20%에 비해 2%로 상당히 낮았으나 항바이러스 효과는 유사했다.

내성에는 효과적이나 치료효과에는 부가적 혜택이 없다는 연구 결과들은 비용부담 등의 문제 때문에 가이드라인에 포함하기에는 설득력이 부족했다. 아직까지는 유보적 입장으로 관망하는 것이 바람직해 보인다.


　최근 부각되고 있는 다약제 내성 문제 극복을 위해서는 초기부터 내성발현이 적은 약제를 권고했다. 또한 라미부딘 내성환자에서 대체요법보다 병합요법의 내성 발현이 적다는 연구들을 토대로 병합요법을 지지했다.

특수한 경우의 치료 부분은 2004 가이드라인에 포함됐던 면역억제요법·항암화학요법 및 간이식 환자뿐 아니라 HIV/HCV 중복감염, 임산부, 소아 환자의 치료에 대해서도 언급됐다.

　HIV 중복감염 환자를 위한 치료지침이 추가된 것은 국내 HIV 감염 환자의 증가 양상을 반영한 것이다. HIV와 HBV 중복 감염이 있는 환자의 특징은 혈청 HBV DNA가 더 높고 자발적인 HBeAg 혈청전환이 더 낮으며, 간질환의 중증도와 사망률이 더 높다는 것이다. 또한 HIV에 대한 항바이러스 치료를 시작한 후에는 B형간염이 심하게 악화될 수 있다.
　국내 연구결과에 의하면 B형간염 표면항원 양성 환자 중 C형간염 항체도 양성인 경우는 0.1%로 드물었다.
　텔비부딘, 테노포비어, 엠트리시타빈은 임산부 약제분류 B로 항바이러스요법 필요시 우선적으로 권장된다는 내용이 있었다. 라미부딘, 엔테카비어, 아데포비어는