안드로겐 수용체 길항제 계열이지만 구조 변화로 독성 줄여
엔잘루타마이드와 아팔루타마이드와 골절, 피로 발생 낮아

[메디칼업저버 박상준 기자] 또 하나의 전립선암 치료제가 등장했다. 안드로겐 수용체 길항제 계열의 다롤루타마이드(Darolutamide)가 그 주인공으로, 기존 경쟁 약물과 비교해 부작용을 대폭 낮춘 것이 특징이다.

현재 안드로겐 수용체 길항제 계열의 약물은 엔잘루타마이드(enzalutamide)와 아팔루타마이드(apalutamide)가 있다. 모두 3상 임상(각각 PROSPER, SPARTAN 연구)에서 뛰어난 무전이 생존율 개선효과를 입증했지만, 높은 독성(통증 부작용) 문제는 아직 미해결 과제로 남아 있다.

그런 점에서 다롤루타마이드는 기존 약물과 달리 뇌를 지키는 보호막의 일종인 혈액뇌장벽의 침투률을 낮추고 뇌중추신경의 GABA(γ-aminobutyric acid) A 타입 수용체에 결합력을 낮춰 궁극적으로 독성문제를 해결했다.

비임상 연구를 포함해 1상 연구와 2상연구에서 우수한 항종양 효과와 더불어 우수한 이상반응 프로파일을 확인했다. 이같은 결과가 약물 평가의 마지막 관문이라고 할 수 있는 3상 연구에서 나오면서 경쟁력을 갖출 수 있게 됐다.

14일 미국비뇨생기기암 심포지움에서 공개된 ARAMIS 연구에 따르면, 다롤루타마이드의 효과는 위약보다 뛰어났고, 독성 등 이상반응 발생률은 위약과 유사했다. 

생존기간 개선 효과는 기존 약제와 유사 40.4개월

ARAMIS는 비전이 거세저항성 전립선암 환자 1509명을 무작위로 나눠 다롤루타마이드와 위약을 투여하고, 무전이 생존율과 안전성을 평가한 연구이다. 

치료군은 다롤루타마이드 300mg을 1일 2회 복용했다. 모든 환자들은 안드로겐 회피요법을 치료를 계속 받았다.

약 48개월 추적 관찰한 결과, 다롤루타마이드 치료군의 무전이 생존기간(metastasis-free survival)은 40.4개월이었고, 위약군은 18.4개월로 나타났다. 이로서 다롤루타마이드는 상대적 무전이 및 사망 위험을 59% 낮춘다는 타이틀을 얻게 됐다(HR 0.41; 95% CI 0.34 to 0.50; P<0.001).

이 같은 효과는 베이스라인 전립선특이항원(PSA) 수치, PSA 수치 두 배이상 되는 시점, 이전 치료 경험, 악성도 평가하는 글리슨 점수, 연령, 인종, 이전 호르몬 치료 횟수에 상관없이 고르게 나타났다.

이와 함께 2차 종료점으로 평가한 전체 생존율은 물론 통증발생, 세포독성 화학치료제 투약, 증상성 골격계 사건 발생 등의 사건도 유의하게 연장시켰다.

전체 생존율의 경우 두 치료군 모두 아직 평가가 불가능한 가운데 연구기간 동안 발생한 사망건 수로 평가했을 때 다롤루타마이드가 약 29% 가량 사망 위험 줄여주는 것으로 나타났다. 무진행 생존율도 62%의 상대적 개선효과가 나타났으며, 특히 PSA 수치 증가가 었었던 환자들이 생존율은 87%를 개선했다.

또 통증이 나타나는 시간도 다롤루타마이드와 위약군이 각각 40.3개월과, 24.4개월로 차이를 보이면서 약 35%의 통증 지연 효과가 있었으며, 세포독성 화학요법을 시행하는 시점과 증상성 골격계 증상이 발생하는 시간도 모두 57% 더 늦추는 효과가 있었다.

그외 침습적 시술, 차후 항암제를 써야하는 시점의 연장효과도 위약대비 두드러졌다.

부작용 획기적으로 개선

다롤루타마이드는 이상반응은 대체로 위약과 유사한 수준이었다. 모든 등급의 중증 이상반응과 3~4등급의 중증 이상반응은 다롤루타마이드가 약간 더 높았지만 큰 차이는 없었다(각각 24.% vs 20.0%, 15.8% vs 12.6%). 이상반응으로 인한 약물 중단률은 오히려 더 적게 발생했다(3.4% vs 4.3%).

5% 이상 발생하는 이상반응은 피로, 허리통증, 관절통, 설사, 고혈압, 변비, 극심한 통증, 빈혈, 홍조, 구역, 요로계 감염 등이었고 이 중 3~4 등급 이상반응은 대부분 1% 미만이었다. 또 골절, 낙상, 자살, 발진, 체중감소, 인지장애, 기억장애, 갑상선항진증, 뇌허혈, 관상동맥증, 심부전 등도 1% 미만으로 발생했다.

연구를 발표한 프랑스 파리 수드의대 구스타프루시연구소 Karim Fizazi 교수는 14일자 NEJM 논평에서 "다롤루타마이드의 무전이 생존율 개선효과는 앞서 발표된 엔잘루타마이드와 아팔루타마이드 연구에서 나온 것과 유사하지만, 이상반응에서는 차이를 보인다"고 평가하면서 "피로와 무기력증과 같은 증상은 호르몬 표적 치료를 받았던 환자들에게 매우 일반적으로 나타나는데 이번 연구에서는 더 적었다"고 말했다.

이어 교수는 "특히 기존 치료제(아팔루타마이드와 엔잘루타마이드)와 비교해 가장 큰 차이는 골다공증 표적 치료(파골세포)를 받았음에도 불구하고 낙상과 골절의 연관성이 나타나지 않았다는 점이며, 또한 자살도 다른 두 연구에서는 용량 증량에 따라 증가하지만 이번 연구에서는 나타나지 않았다"고 덧붙였다.

이 같은 결과에 다라 연구팀은 비전이 거세저항성 전립선암 환자에서 안드로겐 수용제의 길항제의 효과는 우수하고 또한 초기에 사용했을 때 혜택을 기대할 수 있다고 전망했다.

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