최근 '자가면역질환에서 생물학적 제제 치료'를 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 가톨릭의대 박성환 교수, 한양의대 유대현 교수, 인하의대 박원 교수, 성균관의대 차훈석 교수였으며 연세의대 천재희 교수, 아주의대 김현아 교수, 아주의대 서창희 교수, 전남의대 김태종 교수가 차례로 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.
 

좌장 <왼쪽부터>
박성환 가톨릭의대 교수 / 서울성모병원 류마티스내과
유대현 한양의대 교수 / 한양대병원 류마티스내과
박원 인하의대 교수 / 인하대병원 류마티스내과
차훈석 성균관의대 교수 / 삼성서울병원 류마티스내과

류마티스 관절염/강직성 척추염 환자에서 램시마^®의
장기 추적 연구 자료 

국내 환자의 infliximab 바이오시밀러, 램시마^® (CT-P13) 사용이 장기화되면서 CT-P13의 장기 추적 연구 결과의 필요성이 부상했다. 대한류마티스학회 생물학적 제제 등록사업(KOBIO 레지스트리)을 통해 reference 약 대비 약물 사용 기간(drug survival) 및 안전성에 대한 동등성 데이터를 분석했다.

KOBIO 레지스트리는 다기관, 전향적, 전국적인 관찰 연구로 강직성 척추염, 류마티스 관절염, 건선 관절염 환자 중 생물학적 제제로 치료를 시작하거나 재개 또는 변경하는 환자를 포함한다. 2017년 12월부터 국내 41개 기관에서 18세 이상의 환자를 등록했고 연구 목표는 생물학적 제제 사용 환자를 추적 관찰해 안전성 데이터를 확보하는 것이다.

강직성 척추염 환자에서 CT-P13의 약물 유지 관찰 연구

총 208명의 CT-P13군 환자들의 치료 기간은 평균 2.05년이었고 1차 치료제로 CT-P13을 사용한 환자의 치료기간이 더 길었다. CT-P13의 전반적인 약물 유지율은 66%였다<그림 1>.

4년 추적 데이터에 따르면 1차 치료제일 때가 2차 치료제인 경우보다 약물 사용이 더 지속되는 것이 확인됐다.

변경 또는 중단 사유가 됐던 부작용으로는 주사 부위 부작용이 가장 흔했고, 포도막염(uveitis), 두통, 가려움증 등이 있었다. 대부분 약제와 무관한 grade 1의 경미한 부작용이었고 심각한 부작용은 12건 발생했다.

결과적으로 CT-P13은 강직성 척추염 치료에서 약물 유지율, 약물 사용 기간에서 고무적인 결과를 보여줬으며 약물의 장기적 효과 및 안전성에서도 타당한 결과를 보여줬다.

강직성 척추염 환자에서 CT-P13과 Reference Infliximab (RINF) 간 약물 유지 비교 연구

CT-P13와 reference infliximab (RINF) 간의 데이터를 비교 분석했다. 환자 베이스라인 특성의 군 간 차이를 성향 점수 매치법을 통해 환자의 연령, 성별, BASDAI를 기준으로 동등하게 조정한 후 분석했다. 환자의 평균 연령, 치료 기간, 흡연자 비율 및 BASDAI, PGA, ASDAS-ESR, ASDAS-CRP는 양 군 간 유사했다. 4년동안 약물 유지율은 약 60% 전후로 양 군 간 유의한 차이 없이 비슷하게 나타났다.

류마티스 관절염 환자에서 CT-P13과 Reference Infliximab (RINF) 간 약물 유지 비교 연구

2012년부터 2017년 사이에 CT-P13 또는 RINF를 투여한 류마티스 관절염 환자의 약물 유지율, 약물 중단율, 약물 중단 사유, 효능 및 안전성 데이터가 수집됐다. 

약물 유지율은 CT-P13군 35%, RINF군에서 31%로 비슷했다. 1차 치료제로 약제를 사용한 환자가 2차 이상의 치료제 대비 약물 유지 기간이 더 길어지는 경향을 보였다.

요약하면 CT-P13과 reference infliximab 약제 간 약물 유지율은 유사했으며 효능 또한 동등한 수준이었다. 장기적인 안전성 프로파일도 reference 약제 대비 만족스러웠다.

류마티스 관절염에서 Rituximab 바이오시밀러

Rituximab 바이오시밀러, 트룩시마^® (CT-P10)의 성장은 매우 빠르다. 최근 발표된 미 FDA 승인을 포함하여 총 46개 국가에서 승인됐으며, 최근 시장 점유율이 급격히 증가했다. CT-P10은 림프종에서는 여포형 림프종, 자가면역질환에서는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 임상시험을 진행해 reference rituximab과 동등성을 입증했다.

류마티스 관절염 환자를 대상으로 지금까지 진행된 임상시험 결과를 살펴보면 1상 대조 시험 결과, CT-P10과 rituximab은 약동학적, 약력학적 프로파일에서 동등성을 보였으며 다양한 효능 지표에서도 동일한 경향을 나타냈다.

안전성 측면에서도 면역원성 등이 치료 72주까지 동일한 결과를 보였다. 또한 1상 공개 연장 연구 결과를 통해 CT-P10는 장기 투여 시에도 안전하며, reference rituximab으로부터 CT-P10으로의 교체 시에도 효과 및 안전성이 보장됨이 입증됐다.

3상 연구에서는 FDA 측의 요구에 따라 rituximab (RTX)의 출처를 국가별로 나눠 CT-P10군, US-RTX군, EU-RTX군, 총 세 개 군에 대한 비교 연구를 진행했다. 이 연구에서는 앞선 연구에서의 평가요소를 포괄해 약동학적 프로파일, 효능, 약제 변경에 의한 변화를 모두 평가했다.

결과를 종합하면 CT-P10은 치료 72주까지의 장기 추적 데이터에서 EU-RTX 및 US-RTX와 거의 동등한 효과를 나타냈으며 안전성 프로파일도 우수했다<그림 2>.

소화기내과 관점에서 Infliximab의 베체트 장염 치료

국내 베체트 장염의 발병률은 연간 80-100여 명으로 상당히 적은 수에 불과하다. 국내 베체트병 환자 2만여 명 중 약 5%에 해당하는 1,000여 명만이 베체트 장염 환자이며 이 수치도 점차 감소 추세다. 

베체트 병은 난치성 질환이며 환자 수가 많지 않아 축적된 데이터가 적고 합의된 치료법이 없어 현재 상당 부분 크론병의 치료방침을 따르고 있다.

베체트 장염 치료에 쓰이는 대표적인 약제로는 5-ASA, 스테로이드, 면역억제제 및 infliximab, adalimumab 등 생물학적 제제가 있다. 현재 베체트 장염에 적응증을 보유한 생물학적 제제는 adalimumab가 유일하며, adalimumab에 반응을 보이지 않은 환자의 이후 치료 선택지가 부재한 상황이다.

베체트 장염의 경과 및 예후는 양분돼 있는 경향을 보인다. 먼저 경증의 경우 5-ASA, sulfasalazine을 투여하며 이때 치료 만족도는 높은 편이다. 

그러나 중등도 이상의 환자 다수는 치료가 어렵다. 스테로이드를 주로 사용하고 필요에 따라 sulfasalazine을 사용하기도 하지만, 스테로이드 불응성 또는 의존성이 발생하는 경우 면역조절제를 추가한다. 이때 반응이 없는 경우 항TNF 요법 또는 수술을 시도한다. 

Infliximab은 베체트 병의 병인(pathogenesis)에서 TNF의 역할이 규명되면서 치료효과가 주목받기 시작했다.

국내 후향적 연구 결과에 따르면, 베체트 장염 환자에 infliximab 투여 2주 후 반응률은 75%였고 1년 후에도 약  40%로 반응이 유지됐다<표 1>. 

임상적 관해(clinical remission)도 40% 정도로 나타났다. 베체트 장염의 난치성을 고려할 때 이러한 infliximab의 효과는 상당히 고무적이다. 

특히 면역조절제를 병용했을 때 효과가 더 잘 유지되었고 투여 1년째까지 약물 중단 없이 유지한 환자의 비율이 훨씬 높았다. 

베체트 장염 환자에서 항TNF 요법을 적절히 사용하기 위해 고려해야 할 사항은 다음과 같다. 항TNF 요법은 중등도 또는 중증 환자, 5-ASA와 면역조절제에 불응성 또는 불내성을 보이는 환자에서 우선적으로 사용해야 한다. 

또한 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome, MDS) 및 재생불량성 빈혈이 동반되는 경우는 항TNF 요법의 상대적 금기사항이다. 치료 시점도 중요하며 병세가 심하지 않은 경우에는 약제 사용이 불필요하고, 수술이 필요한 단계에 이르기까지 치료를 지연하지 않도록 주의해야 한다. 

Infliximab은 그 치료 효과가 분명함에도 현재 베체트 장염에 사용하기에 제한이 있다. 기존 치료제에 반응을 보이지 않는 환자들에게 새로운 치료 옵션으로 사용 가능하도록 조속한 조치가 요구된다.

강직성 척추염에서 사이토카인 차단 요법의 역사

강직성 척추염과 TNF와의 상관관계가 밝혀짐에 따라, TNF 억제제가 치료 약물로 사용되어 왔다.

강직성 척추염에 사용되는 TNF 억제제는 infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab이 있으며, 각각 ASSERT, EMBARK, ATLAS, GO RAISE 임상 연구를 통해 강직성 척추염에서의 유효성을 입증했다. 

비 TNF 억제제로는  IL-17A 사이토카인을 표적으로 한 secukinumab이 있다. 강직성 척추염에 쓰이는 바이오시밀러는 infliximab의 바이오시밀러인 램시마^®가 있다. 램시마^®는 강직성 척추염 환자 대상의 허가임상인 PLANETAS와 2년 동안의 추적 연구 결과, 그리고 reference infliximab으로부터 교체한 환자에서의 유효성 및 안전성을 입증한 NOR-SWITCH 데이터를 보유하고 있다. 

현재 임상시험 진행 중인 다양한 IL-17 억제 약물들이 있으며, 강직성 척추염에서 그 치료 효과가 기대되고 있다.
 

Q&A

Q. 혈액학적 질환이 전혀 없던 베체트 장염 환자에 항TNF 요법 후 골수이형성증후군, 재생불량성 빈혈이 발병한 경험이 있으신지요?

A. 항TNF 투여로 인해 재생불량성 빈혈뿐만 아니라 백혈병이 발생했던 환자도 경험한 적이 있습니다. 그러나 그것이 과연 항TNF에 기인하는지는 의문입니다. 혹 베체트병에서 잘 동반되는 8번 세염색체(trisomy) 증후군이나 염색체 기형에 의한 것일 수 있습니다. 실제로 베체트병 환자에서 항TNF 치료와 관계없이 뒤늦게 골수이형성증후군, 백혈병, 재생불량성 빈혈 등이 발병하는 빈도가 다른 면역질환에 비해 훨씬 높습니다.

Q. 류마티스 관절염에서 adalimumab, infliximab을 사용해 보면 약제 내성이 생기고 효과가 없어져 재발하는 경우도 생깁니다. 같은 맥락에서 베체트 장염에서도 약제 내성을 경험하신 적은 없는지요?

A. 많이 있습니다. 항TNF를 쓰다가 추측하기론 면역원성에 의해 약제 내성이 생겼으나, 다른 종류의 항TNF로 변경 후 완전히 회복되는 환자가 있었습니다. 또 베체트 장염뿐 아니라 궤양성 대장염이나 크론병 등 다른 소화기 면역질환 환자에서도 면역원성이 빈번히 발생합니다. 그래서 azathioprine과 MTX의 병용 요법을 하다가 안정기에 접어들고 재발 가능성이 낮아질 때 둘 중 하나를 중단합니다. 내성 발현율은 경험상 10명 중 3명 정도인 것 같습니다.

 정리·메디칼라이터부