Development of Novel Antibiotics: Hopes and Despair
로버트 묄러링
Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, USA
현재 상용하는 대부분의 항생제는 개발된지 25년 이상 되었다. 사실 1980년 이래 임상용도로 개발된 새로운 계열은 oxazolidinones계 외에는 없다.
여러 원인이 있겠지만 선택독성을 허용하는 대부분의 항생물질은 이미 개발된 상태이고, 새로운 항생물질을 시장에 선보이는 비용이 증가하기 때문이다. 따라서 많은 거대제약사들이 항생제 `사업`을 포기하고 생명공학 분야의 기업이 그 부진을 메울 것이라고 기대했지만, 미국을 비롯한 대부분의 나라에서 이들 기업이 파산했다.
처음에 미생물의 유전자를 밝혀냈을 때 새로운 항생물질을 발견할 수 있을 것으로 기대했으나, 이를 항생물질 개발에 이용하는 것은 기대만큼 쉽지 않았다.
현재로서는 구조를 기본으로 합성 가능한 약물설계를 위해 노력중인데, 실질적으로 리보솜과 다른 다양한 리간드의 결정형 구조를 근거로 새로운 항생물질을 조사·연구하고 있다.
새로운 `고전적인` 항생물질 제제는 계속 연구중인 가운데, 많은 기업들이 새로운 제제를 발견하기 위해 곤충과 해초의 혈맥계와 같은 다양한 물질을 조사중이다. 또한 많은 자료들을 서로 조합해 연구함으로써 가능한 실마리를 찾아낼 수도 있다.
Quinupristin/dalfopristin 제제와 같은 Oxazolidinones과 daptomycin은 새로 개발된 `고전적인` 항생물질의 한 예다. 또한, 내성을 이겨내기 위해 이미 알려진 제제의 화학구조를 변형한 경우가 항생물질 개발에 매우 유용하게 사용된다. 예로 teicoplanin 유도체인 dalbavancin, lipoglycopeptide 유도체인 telavancin, 그리고 ketolides, glycylcyclines, amino-methylcyclines, 다양한 oxazolidinone, fluoroquinolone, carbapenem, cephalosporin 계열 등의 유도체들이 있다.
항생물질의 작용을 강화시키는 beta-lactamase 억제제의 성공적인 개발도 이와 유사한 제제의 연구에 박차를 가하게 되었다. 그 중에서 유출펌프 억제제는 특히 개발의 타겟이지만, 목표로 하는 세균에 꼭 들어맞게 모든 유출기전을 비활성화시키는 제제를 설계하는 일은 매우 불가능하다.
이렇게 많은 생명공학기업이나 제약기업들이 항생물질 제제가 작용할 수 있는 세균의 새로운 기전을 계속 연구하고 있는데, DNA ligase, 당합성, 신호전달 단백 분해 효소 단백, 분비 경로, 지방 생합성, 바이오 필름 형성, peptide deformylases 등이 기대할 만한 목표들이다.
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폐렴구균 결합백신
Pneumococcal Conjugate Vaccine
케이스 클러그만
Department of Global Health, Emory University, USA
폐렴구균 결합백신은 2000년 2월 미국에서 처음으로 임상적 사용이 승인됐으며, 최근 폐렴구균질환에 이러한 백신의 사용이 증가하고 있다.
폐렴구균 결합백신은 백신종(vaccine strain)의 습득을 억제하여 폐렴구균의 보균에 영향을 준다. 백신은 지역사회에서의 전염을 억제하므로 상당한 집단효과(herd effect)가 있다. 결합백신은 폐렴구균성 중이염을 57% 감소시키지만, 비백신형 폐렴구균의 증가에 의해 전체적 감소효과는 저하된다.
폐렴구균 결합백신은 소아에게서 침습성 폐렴구균질환의 부담을 줄이는 것으로 확인됐다.
미국질병통제예방센터(CDC)에서 실시한 무작위 연구와 감시에 의하면, 폐렴구균 결합백신은 이러한 질환을 80% 정도 줄이는 것으로 나타났다.
침습성 균주 가운데 혈청형 치환이 나타난다는 근거가 있으나, 백신형에 의한 질병감소에 비하면 이러한 치환의 정도는 미미하다. 또한 이러한 백신은 HIV에 감염된 소아에서 침습성 폐렴구균질환을 줄이는 것으로 나타났다.
개발도상국에서 백신에 의한 가장 중요한 영향은 폐렴에 있다. 백신이 폐렴을 20~25% 감소시키는 사실이 수많은 연구에서 입증됐으며, 이러한 백신을 이용함으로써 호흡기감염에서 새로운 결합백신을 투여할 때 폐렴구균의 역할에 관한 새로운 발견이 가능하다.
폐렴구균은 흉부 X-ray에서 나타나는 폐포경화(consolidation) 외에도 폐렴발생에 상당한 기여를 한다. 결합백신의 보건적 유용성은 방사선적으로 확인이 가능한 폐렴뿐만 아니라 임상적으로 나타나는 폐렴에 대한 영향에서도 찾을 수 있다.
백신연구에서 폐렴은 프로칼시토닌 및 C-반응성 단백과 같은 급성 반응물을 측정함으로써 구체적으로 평가할 수 있다.
결론적으로 폐렴구균이 인플루엔자 및 레트로바이러스에 의한 폐렴환자에서 중복감염(superinfection)을 유발함을 폐렴구균 결합백신을 이용하여 증명하였으며, 입원한 소아에서 폐렴구균 결합백신은 이러한 감염을 예방할 수도 있다.
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항레트로바이러스 치료제의 과제
Challenges of Antiretroviral Therapy
자미 테메스젠
Mayo Clinic, USA
HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy)나 CART (Combination Antiretroviral Therapy) 연구결과에서 보듯 많은 항레트로바이러스 약물들의 효과 및 병용요법 사용결과, HIV(인간면역결핍바이러스) 감염증의 이환율 및 사망률이 크게 감소했다.
그러나 이를 사용하지 않아 HIV 역학이 높게 나타나는 나라에서는 이같은 치료법의 효과가 증명되지는 않았다. 이에 따라 항레트로바이러스 치료제의 이분법적인 과제가 생겨났다.
10여년 가까이 HAART를 활용해온 선진국의 경우, 오랜 기간 동안 처방해 온 치료법에 고착되어 있다는 것과 항레트로바이러스 치료제가 나타내는 급성·만성독성에 관한 인식과 이해 및 그 치료법은 물론, HAART를 가장 적절하게 적용하는 방법에 대한 불충분한 이해가 문제점이다.
치료법에 따르는 것은 치료반응을 결정하는 중요한 요소이고, 부적절한 치료법으로 인해 이환율과 사망률이 증가할 수도 있다. 그러나 치료법에 관한 관리가 불완전하고 이에 대해 설립된 기준이 없다.
현재 사용하는 항레트로바이러스 치료법은 HAART 시대 초기보다 훨씬 단순하고 용이해 최근 몇년간 치료결과가 좋아졌으나, 부적절한 치료나 항레트로바이러스 약물로 실패하는 경우가 여전히 많아 실제 임상에서는 적극적인 대처가 필요하다.
병용요법으로 항레트로바이러스 치료제를 계속 사용한 결과, 장기적인 치료 효과로 생기는 이환율에 대한 인식이 커졌다. 장기간 치료에 의한 합병증에는 지방위축증, 지질대사이상, 인슐린저항성, 고유산혈증, 무혈관괴사, 골다공증 등이 있다.
이들 합병증의 병태생리와 임상에서 갖는 의의를 밝히려는 연구가 더욱 활발하게 진행되고 있지만, 그 치료방법은 임상적인 HIV 약제에 이미 부여된 과제에 또 다른 복잡한 측면을 더한다.
임상의가 항레트로바이러스 약물을 어떻게 사용해야 하는지, 언제 치료를 시작해야 하는지, 어떤 약물을 병용투여하는 것이 좋을지, 어떤 약물은 더하고, 또 어떤 것은 피해야 하는지 등에 관한 지식은 계속 변하고 있다.
그러므로 새로운 보고들을 평가해야 하며, 치료가이드라인을 정기적으로 최신자료로 바꿔줄 필요가 있다.
개발도상국의 과제는 상기한 바와는 상당히 다르지만, 시간이 지나면서 선진국에서 직면하는 문제들이 틀림없이 당면과제가 될 것이다.
현재, 이들 국가에서 항레트로바이러스 치료제에 관한 중요한 과제는 효과를 볼 수 있는 수백만 HIV 감염환자에게 치료법을 제공할 수 있는지의 여부이다.
일반적인 HIV 관리와 항레트로바이러스 치료제를 감독할 수 있는 숙련된 의료인력을 비롯한 필요한 인프라를 설립하고 유지하는 것이 중요하다.
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탄저균 예방 백신(사균백신) : 인체 부반응과 면역원성에 관한 임상시험
Anthrax Vaccine Adsorbed (AVA): A Human Reactogenicity and Immunogenicity Clinical Trial
브래들리 퍼킨스
Center for Disease Contorl and Prevention, USA
탄저균 예방 백신은 피하주사 시 탄저균의 방어항원에 대한 항체의 반응을 유도하는 것이다.
다기관·무작위·위약대조로 실시한 이번 임상시험은 피하주사와 근육주사의 투여경로를 비교해 보호면역에 꼭 필요한 priming(시동)/boosting(추가) 용량의 수치를 측정하는 것이다.
면역원성의 중요한 종말점은 항 방어항원 항체의 역가가 4배 증가한 때와 기하평균 농도이고, 부반응의 중요한 종말점은 주사부위의 반응이다. 2002년 5월부터 2004년 3월까지 총 1564명 지원자가 5개 기관에서 참여해 진행됐다. 지원자들은 43개월에 걸쳐 무작위로 6가지 요법을 8번 접종·투여받았다. 기능을 확인하기 위해 인체와 동물모델에서 치사량까지 면역반응을 비교하는 방법으로 혈청학적 분석을 개발해 표준화 시켰고, 여기에 cGMP 벌크 휴먼 참조 혈청을 사용했다.
이전 임상경험과 마찬가지로 탄저균 예방 백신은 이 연구에서 별다른 부작용을 나타내지 않았으며, 미국식품의약국(FDA)에 보고한 85건의 중요한 부작용은 모두 이 시약과 관련이 없는 것으로 판단됐다.
항 방어항원 항체의 ELISA(효소결합 면역 수착 검정) 분석은 최저 감도한계 0.06 ug/ml, 최저 정량한계 3.0 ug/ml, 진단 감수성 97.6%, 진단 특이성 94.2%, 적합도(r2) 0.99, 분석 내 정밀도 8.5%, 분석간 정밀도 17% 등으로 시행됐다.
이 임상시험으로 가장 적합한 백신요법이 결정됨으로써 군인 및 일반인의 사용이 증가하여 이 백신의 유용성이 커질 것이다. 우리 실험실은 탄저균에 대한 인체 반응을 밝히기 위한 방법으로 표준화 시킨 입증된 혈청학적 분석을 제공하여 2세대 탄저균 백신의 개발에 가교를 세웠다.
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혁신적인 항생물질의 개발 - 산업 전망
Development of Novel Antibiotics - Industrial Perspectives
스티븐 프로얀
Wyeth Research Cambridge, MA
내성균에 대한 항생물질 개발을 위한 산업적 연구는 계속 하향세를 보이고 있다. 이러한 하향세는 때로는 제약산업에 대한 자산배당을 반영하는 주기적인 변화를 나타내면서, 항균제 내성을 증가시키는 동시에 내성세균에 대한 새로운 제제의 개발경로를 감소시키게 된다. 여기에는 기업 생산성 부족, 임상시험 규모의 증가, 제너릭 약품간의 경쟁 증가, 의약품 가격에 대한 압력, 복잡하고 혼란스런 시장상황, 제약회사 합병 등의 복잡한 원인이 있지만 이런 이유들이 항균제 개발·연구 분야에만 있는 것은 아니다.
또한 소수일지도 모르지만 많은 크고 작은 기업들이 항균제 분야는 포기하고 연구분야를 매우 축소하면서도, 의학적 필요성이 없는 거대한 시장에만 자리잡으려고 노력하는 것이 중요한 문제이다.
항균제 개발을 위해 꾸준히 노력하고 있는 회사들이 있지만, 이 정도의 노력으로는 세균의 약물 내성을 극복할 수 있는 새롭고 더 나은 제제를 계속 개발할 수 없다.
따라서 이 분야에서 학술적이면서도 산업적 연구의 수준과 질을 개선시킬 수 있는 방법을 반드시 찾아야 한다.