2·3기 위암 수술후 TS-1, 표준요법 될 가능성 시사

UFT에 의한 수술 후 보조화학요법으로 T2, N1-2 환자 생존기간 연장

 N-SAS-GC 임상시험에서 T2, N1-2의 위암 수술 후 환자에게 UFT (tegafur, uracil 복합제제) 단독 투여에 의한 수술 후 보조화학요법이 수술 단독요법에 비해 생존기간을 유의하게 연장시킨다는 것이 처음으로 밝혀졌다.

그 중간 분석 결과는 이미 공개되었으나, 이번 연구 참여자인 간켄아리아케병원 소화기외과 나카시마 박사가 최종 결과를 발표했다.

 N-SAS-GC 임상시험은 약제 강도를 강화한 UFT 단독 투여에 의한 위암 수술 후 보조화학요법의 유용성을 밝히기 위해 31개 병원이 참여한 제3상 시험으로 조직학적으로 T2, N1-2에서 D2 수술에 의해 근치도 A, B가 된 증례를 수술+UFT 투여군(이하 UFT군) 또는 수술 단독군으로 무작위 배정하여 실시하였다. UFT 투여는 360mg/㎡/day의 용량으로 5일 투여 후 2일 휴약의 방법으로 총 16개월간 투여했다.

추적 기간은 5년으로 등록 목표 증례수는 각 군에서 244례로 설정했다.

 증례 등록의 진행 과정은 예상보다 저조했지만, TS-1 (tegafur, gemeracil, oteracil potassium 복합제제)의 임상시험이 시작될 예정이었기 때문에 188례(UFT군: 93례, 수술 단독군: 95례)가 등록된 시점에서 종료하였다.

그런데 등록 종료 3.8년 후 중간 분석 보고에서 UFT군의 생존기간 및 무재발 생존기간의 유의한 연장이 밝혀져, 효과·안전성 평가 위원회가 임상시험의 조기 발표를 권고하였다.

5년 생존율UFT군 86%·수술 단독군 73%

 최종 분석 보고에서도 중간 분석 보고와 유사한 결과를 보였다. UFT군의 3/4 단계의 유해 반응 발생률은 32.6%로 치료 유지율은 16개월 시점에서 51%였다.

 전생존율은 UFT군이 유의하게 높았다(Hazard ratio: 0.48, 95% 신뢰구간: 0.26~0.89, p=0.0166). 5년 생존율은 UFT군이 86%, 수술 단독군이 73%였다.

 무재발 생존율도 UFT군이 유의하게 높았다(Hazard ratio: 0.44, 95% 신뢰구간: 0.25~0.79, p=0.0052). 5년 무재발 생존율은 UFT군이 85%, 수술 단독군이 68%였다.

재발건수는 UFT군 13례, 수술 단독군이 28례로 발생 부위별로 보면 국소(UFT군은 없고 수술 단독군이 4례, p=0.05)와 원격 임파절(UFT군이 2례, 수술 단독군이 11례, p=0.01)에서의 재발이 UFT군의 경우 유의하게 적었다.

 다변량분석 시 생존기간 연장에 유의하게 영향을 미치는 인자는 UFT 투여(Hazard ratio: 0.49, 95% 신뢰구간: 0.26~0.90, p=0.0213) 및 여성(Hazard ratio: 0.36, 95% 신뢰구간: 0.14~0.92, p=0.0319)으로 나타났다.

 이상과 같이 UFT를 사용한 다른 임상시험에 비해 양호한 결과가 나타났는데, 동 연구진은 그 이유로 UFT의 1일 투여량이 많았던 점과 JCOG8801 임상시험에서 유효성이 시사된 집단을 대상으로 한 점을 들었다.
 

TS-1에 의한 수술 후 보조화학요법, stage II/III의 수술 후 생존기간 연장시켜
 
 ACTS-GC 임상시험에서는, stage II/III 위암 수술 후 환자에 있어서 TS-1에 의한 수술 후 보조화학요법이 수술 단독 요법에 비해 생존기간을 유의하게 연장시킨다고 밝혀졌다.

ACTS-GC 임상시험의 참여자인 국립암센터 히가시병원 상복부외과 키노시타 박사가 이번 임상시험의 결과를 발표했다.

 TS-1은 진행성 재발 위암을 대상으로 한 제2상 시험에 있어서 단독 투여로 40% 이상의 주효율을 나타냈다. 또한 수술 후 투여의 타당성 조사(feasibility study)에서 1년 투여 시 안전성이 확인되었다.

 ACTS-GC 임상시험은 109개의 병원이 참여하여 실시된 제3상 임상시험이다.

 Stage II/III 위암 수술 후 환자에 TS-1에 의한 수술 후 보조화학요법의 유용성을 밝히기 위해, 환자를 수술+TS-1 투여군(이하 TS-1군)과 수술 단독군의 두 군으로 무작위 배정하였다.

TS-1 투여 용량은 80~120mg/day(체표면적 1.25㎡ 미만: 80 mg/day, 체표면적 1.25㎡ 이상, 1.5㎡ 미만: 100mg/day, 체표면적 1.5㎡ 이상: 120 mg/day)로 4주 투여 후 2주 휴약하는 방법으로 수술 후 1년간 반복하였다. 추적 기간은 5년으로 목표 증례수는 각 군별 485례로 설정되었다.

 증례 등록은 순조롭게 진행되어 2001년 10월에서 2004년 12월까지 1059례(TS-1군: 529례, 수술 단독군: 530례)가 등록되었으며, 그 중 적격 증례는 1034례(TS-1군: 515례, 수술 단독군: 519례)였다.

 환자 배경에 관해서는 성별, 연령, 절제법, 심달도(종합소견), 임파절 전이 등, 임상 병기의 모든 인자가 양 군에서 동등했다. TS-1의 치료 유지율은 12개월 후에 65.8%였다.

TS-1군의 3/4단계의 유해 반응은 식욕부진(6.0%), 오심(3.7%), 설사(3.1%) 등으로 혈액독성은 적었다.

 등록 종료 1년 후(2005년 12월) 중간 분석(추적기간 중앙치는 2년)에서 TS-1 투여가 생존기간을 유의하게 연장시킨다는 것이 밝혀졌다.

이 결과를 바탕으로 효과·안전성 평가위원회는 2006년 6월 20일 TS-1에 의한 수술 후 보조화학요법이 유효하다고 판단하여 임상시험의 조기 종료를 요구함과 동시에 현 시점에서의 예후 자료를 기초로 하여 분석결과를 공개하도록 권고했다. 임상시험 조정위원회는 7월 14일 이 권고를 받아들였다.

3년 생존율 TS-1군 80.5%·수술 단독군 70.1%

 2006년 6월 30일 시점에서 예후 자료 분석 결과(추적 기간 중앙치 3.0년)에 의하면 전생존율은 TS-1군이 유의하게 높았다(Hazard ratio: 0.68, 95% 신뢰구간: 0.52~0.87, p=0.0024, 그림 1). 3년 생존율은 TS-1군이 80.5%, 수술 단독군이 70.1%였다.

 무재발생존율도 TS-1군이 유의하게 더 높음을 알 수 있어(Hazard ratio: 0.62, 95% 신뢰구간: 0.50~0.77, p<0.0001, 그림 2), 3년 무재발 생존율은 TS-1군이 72.2%, 수술 단독군이 60.1%였다.

 전이·재발건수는 TS-1군이 133례(등록 증례수의 25.1%), 수술 단독군이 188례(등록 증례수의 35.5%)였다. 또한 국소, 임파절, 복막, 혈행성의 어느 부위에서도 TS-1군에서 전이·재발건수가 더 적었다.

 임상 병기별로 보면 stage II 증례 및 stage IIIA 증례에서 3년 생존율, 3년 무재발 생존율도 TS-1군의 경우가 유의하게 높았지만, stage IIIB 증례에서는 크게 유의한 차이가 없었다.

이상의 결과를 포함하여 "위암 수술 후 보조화학요법으로서의 TS-1 투여는 안전하고 유효하며, TS-1은 stage II/III 위암 수술 후 표준 요법이 될 수 있다고 생각된다"고 결론지었다.

Stage III 수술 후 보조화학요법 성적 향상 가능성 보여줘

 ACTS-GC 임상시험 및 N-SAS-GC 임상시험 결과를 포함하여 오사카의과대학 화학요법센터의 타키우찌 박사는 향후 위암 수술 후 보조화학요법에 관해 검토했다.

ACTS-GC 임상시험에서 stage II/III의 위암 환자는 TS-1에 의한 수술 후 보조화학요법으로 3년 생존율이 유의하게 개선되었다. 이 결과로부터 타키우찌 박사는 "TS-1은 위암 수술 후 표준요법이 될 수 있다"고 기술하였으며, 이후 수술 후 보조화학요법을 임상 병기별로 고찰했다.

 Stage II에 관해서는 ACTS-GC 임상시험성적(TS-1군의 3년 생존율: 90.7%)을 바탕으로 이 이상 향상시키는 것은 곤란하며, TS-1의 6개월간 투여의 가능성(ACTS-GC는 1년간 투여)을 비열등 시험으로 검토할 필요가 있다는 견해를 나타냈다.

 Stage III에 관해서는 ACTS-GC 임상시험 성적(TS-1군의 3년 생존율은 IIIA 증례에서 77.4%, IIIB 증례에서 63.4%)은 향상의 여지가 있다고 타키우찌 박사는 전망하고 있다.

TS-1에 다른 치료약을 병용하는 수술 후 보조화학요법 외에 TS-1을 포함한 수술 전 보조화학요법 등이 고안되어 벌써 이들의 검토가 시작되고 있다.

 TS-1 요법 후 재발 치료에 관해서는 현재의 경우 TS-1 요법 후 2차 치료제에 관한 무작위 임상시험이 실시되지 않아 단독이냐 병용이냐를 포함한 표준요법이 정해져 있지 않은 실정이다.

제2상 OGSG0302 임상시험에서는 TS-1 요법 종료 후 6개월 이내 재발에는 paclitaxel (TXL) 혹은 irinotecan HCl (CPT-11)을 포함한 치료가 필요함을 보고하고 있다. 그렇지만 진행중인 임상시험 결과에 의하면 TS-1 요법 종료 후 6개월 이후 재발에 관해서는 TS-1 재투여도 가능하다고 생각된다.


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