관상동맥질환 예방 획기적 전기…만능치료제 부상

고콜레스테롤 혈증 치료 혁명


다양한 작용으로 "기적의 약" 평가

 스타틴은 다양한 작용을 토대로 20세기 중반의 페니실린 출현과 어깨를 겨루는 "기적의 약"으로 평가되고 있다. 전임상 및 체외시험을 통해 확인된 다양한 임상효능의 근간이 되는 스타틴의 작용기전은 다음과 같다.

콜레스테롤 합성 억제

 인체가 콜레스테롤을 합성하기 위해서는 HMG-CoA가 HMG-CoA reductase에 의해 mevalonate로 변환되는 초기 단계를 거친다긽 스타틴 계열 약물들은 HMG CoA reductase를 상호 경쟁적으로 길항하여 콜레스테롤이 생합성되는 것을 막는다.

내피세포 기능 향상

 내피세포 기능부전은 죽상경화 병변이 시작됨을 알리는 조기변화로 알려져 있다. 산화질소는 내피세포의 항죽상경화 기능을 조절한다. 고콜레스테롤혈증은 내피세포의 산화질소 생성 기능을 감소시키고 산화질소 합성의 생리학적 기질인 L-arginine의 유효성을 감소시켜 산화질소 퇴행을 촉진한다.

 스타틴은 콜레스테롤 강하를 통해 내피세포 기능을 향상시킨다. 그러나 내피세포 기능에 대한 스타틴의 역할은 지질 감소작용과 일부 독립적으로 이루어지는 것으로 보인다.

 체외시험에서 심바스타틴은 사람 내피세포의 산화질소 합성을 활성화시켰고, 다른 시험에서 영장류에 대한 프라바스타틴 단기 투약시 LDL-C가 감소되지 않았음에도 내피기능 향상을 확인했다.

염증진행 줄여

 순환 혈류중 단핵구와 T림프구가 내피세포 또는 내피세포 사이에 침착하는 것은 죽상경화 병변 형성의 주요 인자다.

 내피세포에 백혈구가 침착하는 것을 정보 전달계에 관여하는 G단백질이 조절하는데, 스타틴은 G단백질에 영향을 행사하여 프레닐화(prenylation)를 억제하고 결국 염증반응을 감소시킨다. 토끼시험에서 아토바스타틴은 혈관내막에 마크로파지가 침착되는 것을 감소시켰다. 또한 스타틴은 호중구의 내피세포 사이 통과와 주향성을 억제함으로써 항염증 효과를 가진다.

죽상경화반 축적 감소 및 안정화

 죽상경화증의 원인은 확실하지 않으나, 동맥벽의 손상과 더불어 지질대사 장애때문인 것으로 알려져 있다. 관상동맥사건은 불안정한 죽상경화 병변의 파열과 혈전형성에 기인한다.

 섬유성 덮개의 궤양은 플라크 불안정, 플라크 파열, 내부 출혈을 이끈다. 체외시험 보고에서 스타틴(플라바스타틴, 심바스타틴)은 사람 대식세포에 의한 metalloprotease의 분비와 단백분해 작용을 억제했다.

 다른 몇건의 연구는 심바스타틴 투약이 혈장 항산화 능력을 증가시킨다고 보고한다. 스탄쿠 C. 연구팀이 심바스타틴을 투약한 안정·불안정 협심증 환자의 U937 macrophage와 대동맥 SMC를 배양하자 에스테르화된 콜레스테롤 축적이 감소했다.

 심바스타틴이 동맥경화의 또다른 peroxyl radical(활성화 산소) 청소부 역할을 제대로 해냄을 확인할 수 있었다.

혈소판 응집 감소

 고콜레스테롤혈증은 혈소판 활성 증가뿐 아니라 과다응고와 관련이 있다. LDL 증가는 혈소판 반응을 증가시키는 것으로 밝혀졌고, 이는 트롬복산 A2(thromboxane A2) 합성 증가와 관련한다.

또한 혈소판 의존형 트롬빈(platelet dependent thrombin) 생성이 고콜레스테롤혈증 환자에서 증가하는데긾 프라바스타틴은 트롬빈 형성을 조절한다.

스타틴 요법은 LDL-C 감소와 병행하여 트롬복산긾 이인산아데노신(ADP), 콜라겐긾 피브리노겐에 의해 유도되는 혈소판 응집을 감소시켰다.

종양세포 성장 억제

 메발론산염(mevalonate)이 세포증식에 중요한 역할을 하고 많은 악성세포들은 HMG-CoA reductase 활성을 증가시킨다는 사실은 이 효소를 선택적으로 억제시 암에 대한 새로운 화학요법으로 활용할 수 있음을 의미한다.

 체외·체내시험 결과 스타틴이 종양세포의 성장을 억제할 수 있음을 확인했다. 스타틴에 의한 콜레스테롤 합성 억제는 종양세포 성장 억제가 이소프레노이드(콜레스테롤 합성관여 물질) 감소와 관련이 있음을 시사한다.

이런 효과는 라스(ras) 단백질 farnesylation에 영향을 미침으로써 라스 의존성 종양세포 성장을 억제할 수 있다.

1976년 일본서 처음 연구
이제 "수퍼 스타틴" 시대

탄생에서 현재까지

 다양한 콜레스테롤 저하 약물이 1950~1960년 사이에 개발됐고, 스타틴 개발도 그와 발을 맞추어 진행됐다.

 세기의 약품으로 각광받고 있는 스타틴에 대한 최초 연구자들은 일본 동경농대 엔도와 구로다 교수이다. 1976년 이들이 일본 산쿄사 연구실장으로 재직할 당시 Penicillium citrinum에서 메바스타틴이라는 대사물질을 발견해내고 그 후 계속 작용원리를 연구했다.

 그 결과 이 물질이 carbon-14 HMG CoA 또는 carbon-14 acetate로부터 "지질합성"을 억제할 수 있음을 확인했다. 그러나 "지질생성" 억제에 대한 효과는 없었다. 이로부터 메바스타틴이 HMG CoA reductase를 억제한다는 것이 추론됐다. 이후 개를 대상으로 한 장기간 시험에서 독성문제가 해결되지 않아 불행히도 1980년에 이 약물의 개발이 중단되고 말았다.

1987년 1호 제품 "메바코" 출시

 텍사스대학의 미첼 브라운과 조셉 브라운 두 교수와 MSD는 엔도 박사의 연구를 추적해 1978년 Aspergillus 및 Monascus에서 로바스타틴 추출에 성공했다. 그러나 FDA로부터 승인을 받은 것은 1987년으로 이것이 스타틴 약품 제 1호인 메바코(Mevacor®)다. 뒤이어 여러 1세대 스타틴들이 개발돼 상품화를 거듭했다긽 먼저 플루바스타틴과 같은 합성물질의 개발이다.

 이후 연구의 방향은 진균의 decalin ring에서 방향족 고리(aromatic ring)로 이동했고 메바스타틴 분자의 기본 화학조성을 변경하여 역가가 높은 심바스타틴 개발에 성공했다. 이 약물은 프라바스타틴과 로바스타틴의 2배에 해당하는 역가를 가진다.

 마지막으로 진균화합물(fungal compounds)의 발효를 통해 프라바스타틴 개발에 성공했다.

 활성분자의 모양 변경은 부작용과 그 정도에도 영향을 미쳤다. 예를 들어 로바스타틴과 비교시 프라바스타틴의 근독성 위험은 낮다.
 그리고 이제는 효과가 초기 약제와 비교할 수 없을 만큼 개선돼 콜레스테롤의 합성을 강하게 억제하는 "차세대 스타틴"의 시대가 열렸다. 아토바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴이 등장한 것이다.

최근 개발된 로수바스타틴에 대해 작년 제4차 아·태 동맥경화 및 혈관질환 연례회의에서 싱가포르 국립심장센터 아더 탄 박사는 "스타틴계 약물을 무작위로 투약한 결과 로수바스타틴이 국제 가이드라인이 제시하는 LDL-C 목표치에 가장 낮은 용량으로 가장 높은 도달률을 기록했다"고 소개한 바 있다.

 또한 약제들 간의 합성이 가능한 단계에 이르러 애보트와 아스트라제네카는 각각의 보유약물인 트라이코(페노피브레이트)와 크레스토의 복합제형을 개발중에 있다.

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