"스텐트혈전증 고위험군 선별 연구중"


DES 이외 방법 적용·강력한 예방요법 쓸 수 있어

 2006년 세계 순환기 분야의 뜨거운 감자였던 DES 안전성 논란은 이틀간의 마라톤 회의에서 "부작용은 있지만긾 전반적으로 위험보다 혜택이 더 높다"는 쪽으로 큰 가닥을 잡았다.

 FDA가 자문위 권고를 따르는 것이 관례이고 약물이나 의료기기 승인시 위험과 혜택의 균형(risk vs. benefits)이 중요하게 작용하는 만큼긾 향후 DES 판도에 큰 변화는 없을 것이라는 전망이다.

 ▲온·오프라벨 의견 엇갈려

 반면, DES의 무분별한 사용에 주의를 환기시키며 개선의 필요성이 제시된 측면도 있다.

자문위는 DES 온라벨(on label) 사용·적응증 이외의 오프라벨(off label) 병변·시술 후 항혈소판 요법 기간의 세가지 이슈에 초점을 맞췄다.

주목해야 할 점은 온·오프라벨에 대한 평가가 엇갈렸다는 것긽 온라벨은 예상대로 안전하다는데 견해가 일치된 반면, 복잡한 병변에서는 부정적 임상결과와 상관관계가 있다는 쪽으로 의견이 모아졌다.

 ▲오프라벨 개선여지 숙제

 과학적 증거기반이 어느정도 갖춰진 온라벨과 달리 대규모·장기간·무작위·대조군 연구가 부족한 오프라벨의 안전성에 대해 명확한 결론을 내리기는 시기상조다긽 FDA도 아직은 연구가 더 필요하다는 점을 분명히 했다.

복잡병변에서 DES 시술이 가져다 주는 혜택의 극대화도 간과할 수 없다. 문제는 미국내 시술되는 DES의 온라벨 대 오프라벨 비율이 4 대 6 정도로 적응증 이외 병변시술률이 높다는 것, 국내도 대학병원 등 규모가 커질수록 오프라벨 비율이 늘어난다는 설명이다.

 오프라벨 안전성에 관한 증거가 충분치 않은 리얼월드(real world)의 임상의들이 자문위 의견에 귀를 열고 주의를 환기시켜야 하는 이유다.

 ▲ST 고위험군 가려내자

 오프라벨의 잠재적 위험 극복을 위해서는 적응증의 지속확대나 혈전증 위험을 제거한 새로운 기술의 출현 등이 최상책일 것이다. 하지만, 이를 위해서는 수년을 더 기다려야 한다.

이중 항혈소판 요법이 있으나긾 1년으로 제한적이며 비용이나 장기간 사용의 효능도 따져봐야 한다.

 때문에 현단계에서 최선책은 ST 고위험군의 파악이라는 견해가 설득력을 얻고 있다.

선별만 가능하다면 이들에게 다른 선택을 제공하거나 일생동안의 이중 항혈소판 요법 등 강력한 예방책을 취할 수 있기 때문, 오프라벨 시술시 ST 고위험군을 파악할 만한 충분한 정보를 아직 확보하지 못했다는 FDA의 지적도 그 필요성을 반증하고 있다.

 그런데 그 해답이 바로 한국에서긾 순수 국내환자를 대상으로긾 우리 의료진에 의해 작성되고 있다. 서울대병원 심혈관센터의 김효수 교수는 현재 국내 10개 대학의 스텐트 시술환자 정보를 토대로 ST 고위험군 분석연구를 주도하고 있다.

 기존에 알려진 위험인자 이외에도 유전적 요인과 약물내성 등에 초점을 맞춘 것이 특징. 올해 가을 연구결과가 발표되면 고위험군 환자선별의 명확한 가이드라인을 제시할 수 있을 것이다.

현재, 줄기세포를 통한 ST 위험극복 방법 또한 강구중인 김교수로부터 임상현장의 목소리를 들어봤다.



 - FDA 자문위 결과에 대한 견해는?

 핵심은 부작용은 있지만, 전반적으로 해보다 득이 많아 현재처럼 쓰는데 문제가 없다는 것이다.

무작위·대조군 연구에서 취급한 병변의 효과는 과학적으로 검증돼 온라벨로 시술되고 있다. 오프라벨은 아직 연구가 명확치 않아 ST 발생률의 데이터가 없다긽 상식적으로 병변이 복잡하기 때문에 발생빈도가 높을 가능성이 있다는 것이다. 임상현장에서는 이를 고려해 병변에 따라 의사들이 판단해야 할 것이다.

 - FDA가 ST 증가위험과 관련해 말하는 "small but significant"의 의미는?

 우선, BMS와 비교해 아주 적다는 것이다. 1%로 대등하거나 아주 미미한 차이를 보여 왔다. 유의미하다는 것은 절대위험도가 0.2%~0.4% 정도지만, 샘플 사이즈를 고려하면 통계적으로 유의성이 있다는 것이다.

하지만, 1000명중 2~4명 정도 더 생기는 것으로 DES가 재협착률을 20%정도 줄이는 효과를 감안한다면 임상결과에 미치는 영향이 적음을 나타낸다.

 - ST에 관심을 갖게된 계기는?

 모두가 스텐트의 유효성에 관심을 가질때 부작용에 눈을 돌렸다. 1990년대 후반 혈관내방사선조사법(brachy therapy)을 개발해 BMS의 재협착 문제를 해결했는데, 혈전증이 아킬레스건이었다긽 동물실험 결과긾 방사선조사로 혈관내 조직이 초토화돼 내피치유가 안되니 혈전증 위험이 높아질 수 밖에 없었다.

줄기세포를 통해 동물모델의 ST 위험을 줄일 수 있었으나긾 DES 등장으로 그 가치가 퇴색됐다.

 DES 또한 약물을 통해 조직을 초토화시킨다는 점에서 방사선조사와 일맥상통한다.

이 때문에 혈전증 문제를 미리 예측하고 있었다. 다만, 그 빈도가 적다는데 차별점이 있다.

 - ST 고위험군 파악을 위한 연구를 진행중인데?

 앞선 연구과정에서 축적된 환자들의 자료를 모아 위험인자를 조합해 볼 수 있었다. 하지만, 한 센터의 자료로는 샘플사이즈가 너무 적었다. 이에 국내 10개 대학병원과 공동으로 1년 3개월째 연구를 진행하고 있다.

 현재까지 모은 증례가 120례 정도로, 이중 급사자 절반을 제외한 나머지의 유전자가 확보돼 있다.

 - 여타 연구와 차별되는 점은?

 ST의 임상 예측지표를 파악코자 한다. 분지병변 등 어떤 병변에서 많이 발생하는지긾 아스피린이나 클로피도그렐을 중단해 생기는 경우는 얼마인지, 발생시기는 언제가 많은지 등을 조사한다.

오프라벨 사용자가 더 많아 리얼월드(real world)에서의 ST 위험파악에도 큰 도움이 될 것이다.

약물 중단긾 만성신부전환자, 분지혈관, 당뇨병 환자 등이 이미 상식적 수준의 위험인자들로 알려져 있다. 이번 연구에서는 환자의 체질 즉 어떤 유전자를 가진 사람이 ST 위험이 높은지를 파악하는데 중점을 둘 것이다.

 - 중간결과는 어떻게 나오고 있나?

 ST는 스텐트, 병변, 환자 등이 복합적으로 작용한다. DES가 조직을 초토화시켜 효과는 좋으나 혈전증 위험은 높아진다. 병변은 구부러지거나 분지혈관 등 복잡한 병변이 위험하다.

환자는 이환질병이라든지 약물내성 등의 요인이 다양하게 관여한다. 이번 연구를 통해 세가지 팩터가 독립적으로 상호작용하면서 영향을 미치는 것으로 보고 있다. 개별요인 하나하나를 분석할 가치가 있다.

환자의 경우 어떤 유전자가 더 위험한 것인지, 어떤 질병이 위험한 것인지, 또 가장 안전한 스텐트는 어떤 것인지 등을 따져봐야 할 것이다.

 - 혈전증을 가장 조심해야 할 환자들은?

 가장 나쁜 사례는 위험인자가 겹치는 경우이다.

Thrombus burden이 많은 병변은 혈전으로 인해 스텐트가 밀착이 잘 안되고 뜨게 되는데긾 이같은 병변이 분지혈관에 있는 경우라든지긾 동시에 당뇨병/만성신부전이 병발된 경우는 적어도 네가지 위험인자가 모이는 것이다.

여기에 수술의 필요성으로 아스피린을 특정기간 중단해야 하는 경우가 더해지면 혈전증이 생길 위험성이 상당히 증가한다.

 - 임상현장에 도움이 될만한 팁을 준다면?

 큰 혈관에 단순한 병변이고, 동반이환된 질환이 몇가지 있어 수술이 필요한 경우에는 DES가 굳이 필요하지 않을 수도 있다. BMS 시술시 평균내막이 1mm 자라는데긾 4mm 혈관에 넣으면 1mm 정도 협착이 오더라도 혈류에는 지장이 없다.

 DES는 혈전 위험때문에 항혈소판제를 오래 사용해야 한다. 위 경우, DES의 득이 뚜렷하지 않고 번거로움이 있으므로 BMS도 가능하겠다는 것이다.

형편만 된다면 100% DES를 사용했던 과거와 달리 가능한 경우에는 BMS를 고려하는 포괄적 접근을 말하는 것이다. 오프라벨은 복잡병변이 대부분으로긾 재협착률이 높고 기존 BMS와의 차가 극대화된다.

 이 때문에 복잡한 병변에 DES를 사용하는 것은 얼마든지 바람직하다는 생각이다.

하지만, 복잡병변중에도 전략이 갈릴 수 있다. 분지병변에 두개의 스텐트를 삽입시 ST위험이 조금 높아진다.

이 경우 욕심을 좀 줄여 한쪽만 넣고 다른쪽은 풍선성형술만 시술하도록 전략을 바꿔볼 수도 있겠다. 이번 연구에서 분지병변에 두개 스텐트를 넣을 경우 ST위험이 증가한다는 결과가 나온다면, 스텐트를 최소 사용하는 전략이 유행할 지도 모르겠다. 어쩔수 없이 써야하지만긾 그 수를 줄여보자는 것이다.

 - 향후 기술발전 전망은?

 바이오 디그레이더블 폴리머쪽에 기대를 걸고 있다.

폴리머는 체내에서 알러지나 만성적인 염증 등 조직반응을 야기할 수도 있다. 이들이 ST의 주요 위험인자가 될 수 있다고 본다.

혈관내피 재생지연의 이유가 폴리머로 인한 조직반응과 만성염증의 지속으로 인해 생기는 것이 아닌가 하는 추정도 가능하다. 폴리머가 자체적으로 분해되면 자연적인 치유가 되지 않을까 하는 추측에서 유용한 대안이 될 수 있다고 본다.
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