소화기·췌장암 유발 직접 요인…소화기질환 주 원인











함 기 백/아주의대 교수,아주대병원 소화기내과

　과거 수 십년 동안 oxidative stress 발생과 이로 인한 각종 소화기질환의 발생에 대한 많은 연구와 임상치료에서의 응용이 시행되어졌다.

　즉, oxygen radical (활성산소, 산소독성, 산소 라디칼, 반응기 산소)에 대한 연구는 화학적 특성 및 생물학적 반응에 대한 연구가 과거 30년간 진행되었고, 이의 결과로 signal transduction, molecular biology 및 cell biology 분야의 연구와 같은 생물학 분야, radical generation 및 chemical reaction과 같은 chemistry 분야에서 한 차원 뛰어 넘어 disease pathogenesis, inflammation, 그리고 carcinogenesis를 포함하는 translational research, 여러 질환의 병태 생리 규명에 따른 치료분야인 clinical area에 이르기까지 실로 다양한 연구가 이루어진 결과 free radical 연구를 주로 다루는 "Free radical biology and medicine" 저널은 그 impact factor가 날로 증대되고 있고, 이의 응용이 최근의 식품공학 분야 및 biotechnology 분야까지 확대되어 다양한 종류의 phytochemical, nutraceutical, 그리고 drug까지 개발되었으며 최근에는 genome 연구 분야로 이어져 이제는 free radical 연구 분야는 의학에서 면역학, 약물학, 약리학, 생리학, 병리학 분야는 물론 임상의학에서도 연관되지 않은 과가 없을 정도로 다양하다.

　이러한 배경에서 소화기질환 분야에서는 위염, 췌장염, 장염, 간염, 식도염과 같은 염증성 질환에서부터 각종 소화기암에 이르기까지 free radical은 이제 소화질환의 병태생리의 이해는 물론, 진단 및 치료에 이르기까지 그 응용분야는 실로 광범위하다.

　이러한 확대응용에 대한 역사적인 시초 연구는 바로 1968년 McCord 및 Fridovich 박사에 의한 superoxide dismutase(SOD)의 발견에서 시작되어 1980년대 이르러 SOD가 소장의 허혈성 질환을 예방할 수 있다는 구체적 증거가 발표됨에 의한 임상적 중요성이 부각되었고, 이후에 위장관 분야에서는 1983년 Marshall 및 Warren 박사에 의한 Helicobacter pylori 동정으로 시작된 새로운 위장관 병태생리 및 "Inflammation - Carcinogenesis"의 개념으로 이어진 소화기질환에 대한 접근에 기초의학 및 중개 연구가 접목되면서 활발해졌다. 이러한 배경 하에 본 장에서는 여러 가지 소화기 임상질환에서 free radical에 의한 병태생리 및 치료를 위한 새로운 접근에 대하여 간략하게 소개한다.

본　론

　1. Reactive oxygen에 의한 간 손상

　중성구는 체내에 침입한 세균을 죽이고 손상되었거나 괴사된 세포를 제거시켜주며 생체의 방어기작 증강에 관여하게 되지만 이러한 반응이 전신으로 생기게 되거나 조절할 수 없을 정도의 심한 염증반응은 오히려 장기손상을 초래하게 된다. 간에서는 허혈-재관류 손상, 내독소 쇼크, 패혈증, 물리적 손상, 알코올성 간염, 출혈성 쇼크, 약물독성, 그리고 바이러스 간염 등에서 중성구 침윤에 따른 간기능 이상이나 간손상을 초래케 된다.

　이러한 중성구는 sinusoid에 처음으로 모이고 점차 postsinusoidal venule에 침윤되며 이때 TNF-α, IL-1. chemokines, PAF 등과 같은 화학주성 물질의 증가로 더욱 침윤이 증가되며 이때 free radical 생성의 증가와 함께 상당한 수준의 CD11b/CD18과 같은 integrin 증가, 활성산소의 산물들이 증가되며, 동반하여 간세포 세포질 단백의 변성과 함께 핵산의 변이 등이 동반되면서 염증의 악화와 함께 암 발생의 기회가 증가되게 된다.

　이를 도식화<그림 1>하면 산화적 손상 이후에 다음과 같은 간세포 괴사 및 변성의 결과가 초래되므로 이를 약화 또는 제거할 수 있는 항산화 또는 항염증 제재의 투여가 free radical 억제를 유도하므로 궁극적으로 임상질환의 완화를 유도할 수 있는데, 여기에는 각종 flavonoid가 함유된 야채, 과일, vitamin A 또는 C, E, retinoic acid, 호르몬, 그리고 항염증 약제가 해당된다.


<그림 1>


　2. Reactive oxygen에 의한 위질환 발생

　위염의 발생 원인으로 위산과다, 헬리코박터 파일로리 감염, NSAID와 같은 약물, 스트레스, 담즙산 등이 흔하게 관여되는데 이들 원인에 의한 위염 발생시 공통적으로 작동하는 기전 중의 하나가 바로 free radical의 증가를 들 수 있다.

이들 질환에서 free radical은 병인의 원인일 수도 있고 병인의 진행에도 관여되게 되는데 염증의 유발을 위한 화학주성기전으로 혈관 속 중성구의 위염 발생원인 부위에 침윤을 들 수 있는데, 이때 항산화제의 투여가 중성구의 부착은 물론 이동을 막을 수 있고, 또한 이동된 중성구에서 발생되는 Ros도 억제할 수 있기 때문에 실로 종합적인 작동효능을 바로 항산화제로 성취할 수 있으므로 역으로 위염의 치료에 사용되는 많은 약제는 고유의 약제기능 이외에 항산화 조절기능이 주 또는 부가적으로 있음이 밝혀지고 있다.

　임상에서 헬리코박터 파일로리 감염의 경우 황산화제의 투여는 균주의 제균 요법의 제균율 상승, 부착방지 기능은 물론 균주 감염에 이차적으로 발생되는 상당한 수준의 oxidative stress가 발생되므로 점점 심화되는 조직 손상 및 염증, 암화를 예방해주는 결과에 힘입어 아직은 동물실험 및 실험실 결과 정도이지만 항 헬리코박터 기능, 항염증, 암예방 등의 실질적 이득을 부과할 수 있어 이러한 배경 하에 항산화 기능이 있는 몇 종류의 약물이 사용되기도 하고 환자에게 신선한 야채, 과일 섭취 권유, 스트레스에서 해방, 그리고 금연 및 금주 등을 권하게 되는 배경이 되겠다.

최근의 좀 더 수준 높은 연구결과에서도 밝혀졌듯이 위암 발생의 경우 종래에는 위상피 세포 보호나 원인근절의 개념에서 위점막 하층에서 발생되는 각종 유해한 신호전달을 차단함으로써 위암과 같은 위염에 병발하는 극단적인 질환을 예방할 수 있어 free radical과 이의 제거에 과거보다도 더 큰 관심이 고조되고 있다. 이의 작동을 <그림 2>에서 요약하였는데 어떤 측면에서는 free radical의 제거가 오히려 질환 예방에 pivotal한 역할을 맡을 수가 있겠다.


<그림 2>

　NSAID 약물 투여 후에 위점막 손상 기전은 다양하나 free radical 측면에서는 <그림 2>과 비슷한 맥락으로 CD11b/CD18, ICAM-1, ezrin 등의 증가와 함께 유의한 수준의 oxidative stress가 발생되므로 이러한 관점에서 NSAID 약물 투여에 따른 피해를 감소시키는 방법으로도 NO(nitric oxide)를 방출시키는 NSAID 또는 NO-ASA가 현재 임상진입을 위하여 활발한 연구가 진행 중이며, 이외에도 다양한 시도가 진행되고 있다.

　3. 염증성 대장질환과 free radical

　상기한 두 가지 질환보다도 free radical에 의한 점막 염증 및 손상연구가 진행되고 있기는 하나 아직까지 항산화제 치료만큼이나 이를 주로 하는 치료방법에 대한 권고는 없다. 그러나 다양한 연구가 sulfasalazine 약물의 주요 작용 중의 하나가 바로 항산화 효능인 것으로 밝혀져 있으며, 특히 crohn"s disease에서 병의 경과 및 악화, 합병증 발생에 주요한 역할을 하는 인자가 바로 TNF-α로 밝혀졌고, 이를 억제하는 chimeric antibody인 infliximab에 대한 치료효능이 연구되고 있는데, 이 TNF-α는 바로 oxidative stress의 주요 signal 인자임이 규명된 바 있다. 더 나아가 만성적인 염증성 대장질환은 대장암 발생(colitic cancer)의 주요원인인데 이러한 암화과정의 가장 중요한 기전 중의 하나가 바로 oxidative stress가 되겠다.

결　론

　이상의 고찰과 같이 비록 소화기암, 췌장암, 허혈성 대장염, 방사선 의인성 장염 등 oxidative stress가 직접적인 발병요인이 되는 질환에 대한 언급을 제외하고서도 free radical 발생은 각종 소화기질환의 아주 중요한 발병요인이라 하겠으며, 최근에는 이러한 기전에 근거하여 다양한 항산화제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있어 가까운 미래에 oxidative stress를 덜 발생케 하거나 발생된 요인을 완벽히 제거해 줄 수 있는 새로운 약재 및 치료방법이 임상에 도입될 것으로 사료된다.