Free radicals에 의한 심혈관질환
한 진/인제의대 교수, 생리학교실,심혈관 대사질환 연구센터장
프리라디칼에 의한 산화적 스트레스는 고혈압, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 심부전과 같은 심혈관질환들의 주요 병인이다. 혈관 세포에서 다량의 프리라디칼이 생성되는데 이중 O2-는 가장 중요한 프리라디칼로서, 다른 프리라디칼 들이 이 O2-와의 반응을 통해 생성된다.
심혈관계에서의 프리라디칼은 NAD(P)H 산화효소, xanthine 산화효소, uncoupled eNOS (endothelial nitric oxide synthase) 와 미토콘드리아 호흡사슬에서 생성되며, 사람의 심혈관계에서는 NAD(P)H 산화효소에서 O2-를 주로 생성한다. 프리라디칼은 세포내 신호전달 역할도 담당한다.
하지만, 프리라디칼의 생성이 과다하게 되면, 생리적인 조절이 방해를 받게 된다. O2-와 다른 프리라디칼들이 NO와 반응하게 되면 peroxynitrite가 생성되는데 이는 단백질, 지질, DNA를 산화시켜 혈관 내피세포 기능을 손상시키다. 또한 프리라디칼은 혈관 평활근 비대와 과다형성을 유발시키고, 혈관의 염증을 촉진시키기도 한다. 이런 염증상태 촉진은 nuclear factor kB 와 leucocyte adhesion molecule vascular cell adhesion molecule 1 등과 같은 산화환원-민감성 전사인자 (redox-sensitive transcription factor)가 NO의 감소나 안지오텐신 II 경로를 통해 활성화된다. 이런 산화적 스트레스가 심혈관질환 발병의 제1원인으로 작용하는지 아니면 질병이 진행하면서 나타나는 심혈관계의 후유증인지는 아직 논쟁 중이다. 하여튼 심혈관계의 프리라디칼을 정상수준으로 되돌려 놓는 것은 매우 중요하지만 종종 치료의 타킷으로는 무시되고 있다.
NADPH 산화효소 억제: 혈관 조직에서 NADPH 산화효소는 O2- 생성의 주요한 기전으로 알려져 있다. 하지만, 이 NADPH 산화효소에 대한 효과적인 억제물질은 거의 없는 실정이다.
Diphenyleneiodonium이 자주 이용되지만 이것은 flavin을 함유하는 다양한 효소들을 억제하는 부작용이 있다. 최근 여러 약리적인 혹은 분자생물학적인 접근들이 NADPH 산화효소를 목표로 진행되었다. Apocynin (methoxy가 치환된 catechol)이 쥐와 사람의 혈관에서 O2- 생성을 감소시키고, NO의 생산을 증가시키며, 내피세포의 기능을 향상시켰다. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA 환원효소 억제제인 스타틴 계열 약물들이 저밀도 지단백질(LDL)의 감소와는 상관없이 NAD(P)H 산화효소로부터 생성되는 O2-를 억제하며, 이는 NAD(P)H 산화효소의 억제와 연관되어 있다.
레닌-안지오텐신계 (Renin-angiotensin system) 억제: 안지오텐신 II는 혈관 평활근, 섬유모세포 그리고 내피세포와 심근세포에서 NAD(P)H 산화효소의 활성을 자극하여 O2-가 증가시킨다.
따라서, 안지오텐신 전환효소(ACE) 혹은 안지오텐신 II의 수용체를 억제하는 것이 산화 스트레스를 줄이는 방법이 될 수 있다. 결국 안지오텐신 전환효소 억제제 혹은 안지오텐신 제1형 수용체의 길항제는 혈관의 O2- 생성을 억제함으로써, 항산화 및 혈관보호효과를 나타낼 수 있다.
비타민과 항산화제 식이요법: 비타민 C, E와 베타 카로틴 등의 항산화제를 많이 섭취할수록 심혈관질환에 걸릴 확률이 감소한다는 많은 연구결과가 쏟아지고 있다. 동물실험과 단기간의 인체실험에서도 같은 결과가 나타났다. 비타민 E는 저밀도 지단백질 산화를 감소시키고, 내피 기능을 향상시킨다.
비타민 C를 투여하면 마찬가지로 내피 의존성 혈관 이완능력이 향상된다. 정확한 분자적인 해석은 아직 없지만, 최근 가능한 작용기전들을 조금씩 밝혀지고 있다. 비타민 C (10-100uM) 또는 E (100uM) 에 24시간 노출될 경우 NOS 활동이 증가하고 NAD(P)H 산화효소는 억제되어 비타민 C를 매개로 한 NOS의 활성 변화는 아마도 BH4 수준의 변화에 관련된 것이라고 생각된다. 이런 가설과 일치하여, apolipoprotein-E-결핍 생쥐를 비타민 C로 장기간 처리한 결과 BH4의 산화 형태인 BH2의 수준이 낮아지고, BH4/BH2의 비율도 향상되었다.
한편, 비타민 C와 E의 항산화 기능에 대한 강력한 증거들이 동물과 사람에서 나오고 있지만, prospective randomized clinical trial 에서는 비타민의 효능을 입증하는데 실패하였다. 대조적으로, Cambridge Heart Anti-oxidant Study와 가장 최근의 Anti-oxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention Study는 긍정적인 결과를 내놓았다. 비록 비타민들의 항산화 효과에 대해서는 많은 이견이 있지만, 건강한 식생활이 심혈관 질환을 예방한다는 것은 널리 알려져 있다.
최근의 두 연구는 이 사실에 힘을 실어주는데, andomized placebo-controlled trial에서 신선한 과일과 야채를 많이 섭취한 그룹은 그렇지 않은 그룹보다 수축, 이완기 혈압이 현저하게 떨어진 것을 알 수 있다. 또한, 6주간의 지중해성 식단을 비타민 C 구강투여 없이 진행한 결과에서도 혈관기능이 증진되었다. 건강한 식단에 들어있는 항산화 비타민은 flavonoid나 phenolic 화합물과 같은 다른 항산화 물질과 상승효과를 통해 비타민만을 공급할 때 보다 더욱 효과적인 항산화 환경을 제공할 수 있다. 최근에는 적포도주에 함유되어 있는 polyphenol들의 유익한 효과들이 각광받고 있다. 많은 연구들이 적포도주와 보라 포도주스의 항산화효과를 입증하였으며, 적포도주의 polyphenol 성분이 eNOS 발현을 증가시켜 내피기능을 증진시킨다고 보고되었다. 이 밖에도 맥주나 녹차, 올리브오일, 견과류 등에도 항산화 성분이 들어있으며 이들의 심장혈관 보호효과도 보고되어 있다.
L-Arginine: 동물과 사람에서 장, 단기간의 L-arginine 투여가 고콜레스테롤증을 포함한 여러 형태의 심혈관질환에서 혈관 기능을 증진시킨다고 보고되고 있다.
Thiol 함유 화합물: 저밀도 지단백질 산화와 산화 스트레스를 줄이기 위해 수년간 thiol을 포함한 화합물들이 연구되어 왔다. 포도당을 투여한 쥐에서 α-lipoic acid가 고혈압과 인슐린 저항성 그리고 산화적 스트레스를 줄였으며, 고혈압 쥐에서는 혈압 강하 효과를 보였다. 사람에서는 이전부터 사용해 왔던 sulphydryl 화합물 N-acetylcysteine이 말기의 신부전환자에서 심혈관 이벤트를 감소시켰다.
에스트로젠과 호르몬 대체 요법: 죽상동맥경화, 관상동맥질환 그리고 심근경색과 같은 심혈관질환 발생에 있어서 초기 갱년기 여성은 말기의 갱년기 여성 혹은 비슷한 연령의 남성에 비하여 낮은 위험률을 보인다. 단기간 에스트로젠 투여는 말기 갱년기 여성에서 혈관반응의 증진을 보인다. 역학적인 연구를 통해 호르몬 대체 요법은 심혈관 질환에서의 사망률과 이환율을 감소시켰다. 하지만, 에스트로젠의 유익한 효과에 대해서는 여전히 논란의 대상이 되고 있다.
Superoxide dismutase (SOD) 유사물질: 내재적인 O2-는 SOD에 의해서 H2O2로 변화된다. In vivo와 in vitro 연구에서, Cu/Zn SOD 수준을 증가시킴으로써 산화적 스트레스를 줄이겠다는 노력은 실망스러운 결과를 보여주었다. 그러나 최근의 많은 SOD 유사물질들은 세포막을 통과하여 산화적 스트레스를 성공적으로 감소시키고, 내피세포의 기능을 증진시키는데 이용되고 있다.
Xanthine 산화효소 억제: Xanthine 산화효소는 사람에서의 O2- 생성에 매우 중요하다. 이 산화효소의 활성은 허혈-재관류 손상과 염증에서 증가되며, 억제제인 oxypurinol은 고콜레스트롤증에서 혈관 내피세포 기능을 향상시켰다. 또 다른 억제제인 allopurinol은 제2형 당뇨병과 흡연자 그리고 만성심부전 환자에서 내피세포 기능을 향상 시켰다.
산화 스트레스를 줄이기 위한 유전자치료: 유전자를 바이러스 벡터에 실어 혈관계에 효과적으로 집어넣기 위한 원리는 심한 단일 유전자 손상 치료와 암에 대한 연구 등을 통해 잘 알려졌다. 최근 이 기술을 심혈관계 질환에 이용하려는 많은 시도가 있었으며, 다양한 정도의 성공률을 보이고 있다.
이런 연구의 주류는 NO의 생 이용률을 NOS 유전자 발현을 통해 직접적으로 높이는 것과 SOD 유전자를 발현시키는 간접적인 방법이 있다. eNOS와 nNOS 모두 모델 실험에서 내피세포 기능을 향상시켰다. Cu/ZnSOD 와 MnSOD를 과발현시키면 혈관계 기능이 조금 향상된 반면, ECSOD를 과발현시키면 혈관계 기능이 상당히 향상되는 것이 관찰되었다. Adenovirus를 매개로 한 GPx 유전자 이식에서 homocysteine에 의한 내피세포 기능이상이 얼마간 치료되었지만, 다른 항산화 효과를 나타내는 유전자를 이용하려는 연구는 제한되었다.
CAT를 이용한 경우에는 내피세포의 증식 억제와 산화 스트레스에 대한 내피세포 보호가 동시에 나타났다. 다양한 유전자치료 연구들 중에서도 in vitro 유전자 발현과 국부 in vivo 투여에 의한 연구가 주류를 이루고 있으며, 이를 통해 혈관 질환과 관련된 산화 스트레스 유전자를 연구하는데 충분한 양의 유전자를 전이할 것으로 기대된다.
요약: 많은 실험 동물연구와 임상연구 결과들은 프리라디칼의 생성 증가가 심혈관질환의 발생과 진행에 깊은 관련이 있음을 증명해주고 있다. 죽상동맥경화의 병인에서 프리라디칼이 중요하기 때문에, 관련 효소 시스템을 동정하고, 산화적 스트레스를 감소시키는 전략에 대한 연구가 꾸준히 진행되어 왔다. 비타민과 호르몬을 이용한 대체요법은 기대 만큼 큰 효과를 보이지 않았지만, 식이요법 치료에 대한 관심은 지속되고 있다. 최근 superoxide dismutase 유사물질, thiol, xanthine 산화효소와 NAD(P)H 산화효소 억제물질들에 대한 연구는 최근 심혈관질환 치료연구의 주요대상이 되고 있다.
아직 초기 단계이지만 실험동물연구에서는 유전자 치료요법의 가능성도 제시하였다. 임상에서 널리 쓰이는 약물 중에, 안지오텐신 전환효소 (angiotensin-converting enzyme, ACE) 억제물질과 안지오텐신 1형 수용체 차단제는 이 약물들이 가지는 항고혈압 효과 이외에 산화적 스트레스에도 유용한 효과를 가지며, 스타틴 계열 약물들도 산화적 스트레스를 낮추는 효과가 관찰되었다.
손종관 기자
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