[메디칼업저버 박선혜 기자]심혈관 안전성을 입증한 항당뇨병제 SGLT-2 억제제가 새로운 도전에 나섰다. 주요 임상연구에서 SGLT-2 억제제가 제2형 당뇨병 환자의 심부전으로 인한 입원 위험을 낮춘다는 사실이 확인되면서 심부전 치료 적응증 확대를 위한 임상연구에 돌입했다.

현재 심부전 환자의 치료옵션이 제한적이라는 점에서 SGLT-2 억제제가 차세대 심부전 치료제로 거듭날 수 있을지에 내분비 학계뿐 아니라 순환기 학계도 주목하고 있다.심부전 치료제를 꿈꾸는 SGLT-2 억제제의 꿈은 이뤄질 수 있을까? SGLT-2 억제제의 현재와 전망을 조명했다.

<신년기획 ①> SGLT-2 억제제 '차세대 심부전 치료제' 꿈 이뤄질까

<신년기획 ②> SGLT-2 억제제 '심부전 적응증' 확대 도전기 

SGLT-2 억제제, 왜 심부전 노리나?

SGLT-2 억제제는 심혈관 안전성을 검증한 무작위 대조군 연구에서 제2형 당뇨병 환자의 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생률을 낮출 뿐 아니라 심부전 관련 평가지표 개선에 성공해 심부전 치료제로 도약하기 위한 출발선에 섰다.

가장 먼저 심부전 개선 효과를 입증한 치료제는 엠파글리플로진이다. EMPA-REG OUTCOME 연구 결과 엠파글리플로진은 심부전으로 인한 입원 위험을 위약 대비 35% 낮췄다(N Engl J Med 2015;373:2117-2128).

이어 카나글리플로진은 CANVAS 연구(N Engl J Med 2017;377:644-657), 다파글리플로진은 DECLARE TIMI 58 연구(N Engl J Med 지난해 11월 10일자 온라인판)에서 심부전으로 인한 입원 위험을 각각 33%와 27% 낮추는 데 성공했다.

뿐만 아니라 세 가지 연구를 메타분석한 결과에서도 SGLT-2 억제제가 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 23% 낮추는 효과를 보였다(Lancet 지난해 11월 10일자 온라인판).

이 같은 근거로 학계에서는 SGLT-2 억제제가 심부전 개선에 특화된 효과를 발휘해 심부전을 겨냥할 수 있다는 가능성이 제기됐다. 

심혈관질환·심부전 개선 효과 기전은 '오리무중'

그러나 SGLT-2 억제제가 어떠한 기전으로 심혈관질환 위험을 낮추고 심부전 개선 효과를 보이는지 확실하지 않다. 

EMPA-REG OUTCOME 연구가 발표되기 전에는 SGLT-2 억제제가 혈당을 조절해 죽상동맥경화증을 개선하는 것으로 추정됐다(Diab Vasc Dis Res 2015;12(2):90-100). 강력한 혈당 조절에 따른 MACE 예방 효과는 추적관찰이 약 10년간 이뤄졌을 때 나타난다고 보고된다(N Engl J Med 2015;372(23):2197-2206).

하지만 SGLT-2 억제제의 심혈관 안전성을 평가한 임상연구에서 MACE 예방 및 심부전에 대한 혜택은 치료 초기부터 확인된다. 이를 비춰봤을 때 SGLT-2 억제제가 혈당을 조절해 심혈관계 혜택이 나타났다고 판단하기에는 어려움이 있다. 

현재로서는 SGLT-2 억제제의 혈당 개선, 혈압 조절, 체중 감소, 사구체 과여과(hyperfiltration) 개선 등 효과가 복합적으로 작용해 심혈관계 혜택을 보인 것으로 추정된다. 

그중 SGLT-2 억제제의 혈역학적 작용(hemodynamic effect)이 MACE 발생률 및 심부전으로 인한 입원 위험을 낮춘 주요한 기전일 것으로 예상된다. 구체적으로 SGLT-2 억제제의 이뇨 효과로 인해 혈압이 조절되고 혈관 내 용적이 감소해 심부전으로 인한 입원, 심혈관질환에 의한 사망률 등이 개선됐을 것이란 분석이다. 

아울러 SGLT-2 억제제는 체내 에너지원으로 쓰이는 포도당보다 에너지 효율이 높은 케톤체 이용을 증가시킨다. 이를 통해 당뇨병 환자에게 심부전이 발생하면 케톤체 사용을 늘려 심장 부담을 줄였을 가능성이 있다. 

다만 아직 명확한 기전이 밝혀지지 않은 만큼 향후 SGLT-2 억제제가 어떠한 기전으로 심혈관질환 예방 및 심부전 개선에 작용하는지를 확인하는 연구가 진행돼야 할 것으로 보인다.

심부전 '예방' 가능성은 확실…'치료' 가능성은 불분명

현재까지 진행된 임상연구를 종합하면 SGLT-2 억제제는 심부전 고위험군인 제2형 당뇨병 환자에서 심부전을 예방하는 약물로 발전할 수 있다는 데 무게가 실린다. 즉 심근경색이 있었으나 심부전으로 이어지지 않은 환자 등 심부전 고위험군은 SGLT-2 억제제로 심부전 '예방' 효과를 볼 수 있지만, 심부전 '치료' 효과가 있는지는 불분명하다는 의미다. 

물론 엠파글리플로진과 카나글리플로진은 각각 EMPA-REG OUTCOME 연구(Eur Heart J 2016;37(19):1526-1534)와 CANVAS 연구(Circulation 2018;138:458-468) 하위분석에서 심부전 동반 여부와 관계없이 제2형 당뇨병 환자의 심부전으로 인한 입원율을 낮췄다. 하지만 두 연구 모두 심부전 환자를 대상으로 한 연구가 아니며 하위분석 결과라는 점에서 해석에 주의가 필요하다. 

성균관의대 최진오 교수(삼성서울병원 순환기내과)는 "주요 임상연구에서 심부전 고위험군이 SGLT-2 억제제를  복용하면 심부전으로 악화돼 입원할 위험이 낮아지는 것으로 나타났다"며 "이는 SGLT-2 억제제가 심부전 발생률을 낮췄다는 의미로 받아들일 수 있으나, 치료제로서 가능성이 있다는 직접적인 근거가 되지 않는다"고 설명했다. 

이에 학계에서는 SGLT-2 억제제가 심부전 치료제로 나아갈 수 있는지를 검증하고자 심부전 환자를 대상으로 다양한 임상연구를 진행 중이다. 연구에는 박출률 감소 심부전(HFrEF) 또는 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자 등이 포함됐으며 심부전 관련 평가지표를 1·2차 종료점으로 설정해 추적관찰하고 있다.