Regional Interchange in Diabetes
Regional Interchange in Diabetes
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2018.12.21 10:19
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최근 Regional Interchange in Diabetes를 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 서울의대 박경수 교수와 이탈리아 Pisa 대학교 Stefano Del Prato 교수가 공동으로 맡았고, 전남의대 김계훈 교수, 캐나다 Toronto 대학교 David Fitchett 교수, Stefano Del Prato 교수가 차례로 강연했다.

 

김계훈
전남의대 교수
전남대병원 순환기내과

 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관질환과 사망률 

당뇨병과 심혈관질환의 관련성
당뇨병 환자들은 심혈관질환 위험이 일반인에 비해 2배 이상이며, 전 세계적으로 당뇨병 환자들의 첫 번째 사망 원인은 심혈관질환이다. 당뇨병으로 새로 진단된 환자들의 약 20%는 심혈관질환을 동반하고 있다. 심혈관질환은 당뇨병 환자에서 비당뇨병 환자에 비해 10-15년 더 빨리 발생할 수 있다. 제2형 당뇨병과 심혈관질환은 서로 공통된 위험인자들을 공유한다. 그러므로, 위험인자 초기 단계에 있는 사람들에서부터 치료를 시작함으로써 말기 심부전의 발생을 예방할 수 있다. 
제2형 당뇨병과 심혈관질환을 가진 사람들은 제2형 당뇨병과 심혈관질환이 없는 사람들에 비해 12년까지 더 빨리 사망할 수 있다. 따라서 단순히 혈당을 낮추는 데 초점을 두는 것이 아니라, 환자의 전반적인 심혈관질환 위험을 감소시키는 데 초점을 두는 것이 당뇨병 치료의 가장 중요한 목표가 되어야 할 것이다. 

대한당뇨병학회 요약 보고서
대한당뇨병학회에서 매년 또는 격년으로 발표하는 당뇨병 요약보고서에 의하면 한국 당뇨병의 유병률은 약 15%이고, 환자의 연령이 60세 이상으로 증가하면 약 1/3에서 당뇨병을 동반한다. 당뇨병 환자들이 자신이 당뇨병 환자인지를 아는 인지율은 약 70%이며, 치료율도 약 70%이다. 그러나, 혈당 조절률은 30% 미만이다. 따라서 한국에서 당뇨병 유병률은 상당히 높으나, 혈당 조절률은 매우 낮다고 볼 수 있다. 
당뇨병 환자들 중에서 당뇨병만 있는 경우는 매우 드물고, 많은 당뇨병 환자들은 이미 이상지질혈증을 가지고 있으며, 많은 환자들은 3가지 이상의 위험인자를 가지고 있고, 대다수는 고혈압을 가지고 있다. 
따라서 당뇨병에만 초점을 두지 말고, 치료 시작 시부터 동반질환의 치료에 주의해야 한다. 그러나 이러한 위험인자들을 모두 잘 조절하고 있는 사람들은 10% 미만에 지나지 않으며, 한국의 많은 당뇨병 환자들은 심혈관질환이 발생할 가능성이 여전히 높다. 

혈당강하 효과와 심혈관 결과
혈당강하제에는 다양한 계열의 약제가 있는데, 그중 DPP-4 억제제는 가장 흔히 사용되고 있는 혈당강하제 중의 하나로서 유의한 심혈관 위험 감소 효과가 없다고 알려져 있다. 한편, GLP-1 작용제의 심혈관 위험 감소 효과에는 상반되는 논란이 존재한다. SGLT-2 억제제는 최근에 순환기내과에서 뿐만 아니라 내분비내과와 신장내과에서도 뜨거운 관심을 받고 있다.
DPP-4 억제제들은 심혈관 결과에 대해 입증된 이점이 없는 반면, GLP-1 작용제 또는 SGLT-2 억제제들은 심혈관 결과에 좋은 영향을 미칠 것으로 기대된다. GLP-1 작용제나 SGLT-2 억제제 간에 심혈관 결과에 차이가 존재하기 때문에 계열 간 차이도 역시 존재한다고 할 수 있다. 따라서, 약제 선택 시에는 혈당강하 효과 이외에도 환자들의 생명을 구하는 것이 중요함을 명심해야 할 것이다. 

 

Prof. David Fitchett 
University of Toronto
순환기내과 전문의

 Empagliflozin의 심혈관 사망 위험 감소 효과 

심혈관계 질환을 개선시킬 수 있는 혈당강하제 연구
NEJM에 발표된 EMPA-REG 연구는 empagliflozin이 FDA에서 지시한 심혈관질환 안전성 연구로서, 안전성 분석 후 약제의 유익성을 분석했다. 대상 환자는 42개 국가 7,020명이고, 그 중 19%가 아시아계였다. 심근경색, 뇌졸중 병력이 있고, 관상동맥질환, 말초혈관질환 등 확정된 심혈관질환이 있었다. 환자들은 empagliflozin 10 mg 복용군, 25 mg 복용군, 위약군으로 무작위 배정됐으며, 평균 3.1년간의 추적조사기간을 거쳤다. 베이스라인 환자 특성을 살펴보면 이들은 전형적인 제2형 당뇨병 환자이고, 남성의 비율이 72%, 심혈관계 위험인자 관리는 베이스라인에서 HbA1c가 평균값 8%였고, 혈압과 지질 관리는 상당히 잘 이뤄지고 있었다. 

EMPA-REG 연구 결과
1차 평가항목은 중대한 심혈관 이상사례인 심혈관 관련 사망, 심근경색, 뇌졸중을 의미하는 3P-MACE (3-point major adverse CV event)로 연구 결과 유의하게 14% 감소했다<그림>.

 

이 중 심혈관 관련 사망이 가장 많은 38%의 감소율을 보여줬다. 구체적으로 치명적 심근경색, 뇌졸중, 심부전, 돌연사 포함 모든 심혈관 사망에서 empagliflozin 투여군이 유익성을 나타냈다. 또한 하위군 분석 결과 나이, 성별, HbA1c 변화, 약물복용, 베이스라인 심혈관질환, 심부전, 신기능, 아시아계에 상관없이 심혈관 관련 사망에서 유익성을 나타냈다. 다시 말해 empagliflozin의 심혈관 위험 감소는 혈당 감소 효과와는 독립적이었다. 
모든 원인에 의한 사망률도 32% 감소했으며, 전반적인 이유는 심혈관계 사망률 감소가 높기 때문이다. 심부전으로 인한 입원의 경우 empagliflozin 투여군에서 위험이 35% 감소했다. 
Empagliflozin이 신장에 미치는 영향을 보기 위해 eGFR을 추적한 결과 이 물질은 사구체 혈관의 수축을 일으키기 때문에 치료 초기의 eGFR은 약간 감소됐지만 시간이 흐르면 수치가 안정화되어 거의 같은 값을 유지한다. 그러나 위약군에서는 eGFR의 꾸준한 감소가 나타났다. 이것은 empagliflozin이 신기능을 보전한다는 좋은 근거 자료이다. 신질환의 발생 혹은 악화는 전체적으로 39% 감소했다.
이상사례에서 심각한 부작용은 위약군과 차이가 없었다. 가장 흔했던 이상반응은 칸디다균에 의한 생식기 감염이지만 다행히 자가 치료가 가능한 질환이며, 이로 인해 복용을 중단하는 경우는 극히 드물었다. 


향후 진료를 획기적으로 바꿀 수 있는 연구 결과
EMPA-REG 연구 의의는 empagliflozin이 중대한 심혈관 관련 유익성에 더 우월한 약물이 없다면 다른 전략보다 심혈관질환 예방으로 사용하기 적합하다는 것이다. 실제 심혈관 관련 위험을 예방하는 진료를 획기적으로 바꿨던 1994년도 4S 연구(Statin의 심혈관 위험 감소)나 2000년도 HOPE 연구(ACEI/ARB의 심혈관 위험 감소)와 마찬가지로 이 연구 또한 진료를 바꿀만한 중요성을 지녔다. Empagliflozin은 심혈관질환이 있는 당뇨병 환자 모두에게 심혈관 관련 사망률과 심부전 발병 예방을 위해 고려돼야 한다.

 

Prof. Stefano Del Prato 
University of Pisa
내분비전문의

 제2형 당뇨병 환자 치료를 위한 새로운 임상 결과 

집중치료와 표준치료의 임상 결과 비교
여러 임상시험에서 집중치료군과 표준치료군으로 나누어 각 치료군에서 미세혈관 합병증 및 심혈관계 합병증의 발생률과 사망률을 비교했다. 
UKPDS 33 연구에서 미세혈관 합병증은 집중치료군에서 표준치료군 대비 치료 시작 시점과 장기 추적 관찰 결과 모두에서 유의하게 감소했으며, 심혈관 합병증과 사망률은 장기 추적 관찰 결과에서 유의하게 감소했다. 
ADVANCE 연구에서는 집중치료군에서 치료 개시 시점과 장기 추적에서 모두 미세혈관 합병증을 감소시켰으나 심혈관 합병증과 사망률에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. ACCORD 연구에서 집중치료군의 혈당을 6.4%로 조절했고, 미세혈관 합병증이 감소했으나 표준치료군 대비 사망률이 22% 증가해 연구가 조기에 중단됐다.
혈당을 과도하게 낮췄을 때 어떤 영향을 미치는지는 불분명하지만 병태생리학적인 관점에서 저혈당증이 혈소판 수치 및 혈소판 응집의 증가로 혈전증 위험을 증가시키고, 다른 한편으로는 내피세포 기능 이상과 혈관 수축을 유도해 심근 손상에 따른 부정맥이 발생하는 등 심혈관계에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.

Pioglitazone의 심혈관질환 예방 효과 
PROactive 연구는 pioglitazone의 심혈관질환 예방 효과를 입증한 연구로 1차 평가항목으로 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심혈관 관련 사망 및 혈관재형성술(revascularization) 발생률을 평가했으나 pioglitazone군에서 위약군 대비 큰 차이가 없었다. 반면, 혈관재형성술 발생률을 제외한 2차 평가항목에서 16% 감소로 위약군 대비 유의한 차이를 보여 pioglitazone의 심혈관 예방 효과를 확인했다.
IRIS 연구는 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작(transient ischemic attack, TIA)을 겪은 비 당뇨병성 인슐린 내성 환자를 대상으로 pioglitazone과 위약을 비교한 연구로 pioglitazone군에서 위약군 대비 치명적·비치명적 뇌졸중 및 심근경색 발생 위험이 유의하게 감소해 당뇨병이 아닌 환자에서도 pioglitazone의 심혈관질환 예방 효과를 확인했다.

혈당강하제의 심혈관 결과
1. DPP-4 억제제
DPP-4 억제제 계열의 약제들은 심혈관 안전성을 평가하는 다수의 임상시험(SAVOR, EXAMINE, TECOS, CARMELINA)에서 3P-MACE와 심부전 발생률을 위약과 비교한 결과, 심혈관계에 중립적인(neutral) 영향을 미친다는 것이 확인됐다.

2. SGLT-2 억제제
EMPA-REG 연구는 empagliflozin의 심혈관 보호 효과에 관한 연구로 결론적으로 empagliflozin은 심혈관질환을 진단받은 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관계에 긍정적인 영향을 미치는 것을 보여줬다. 또한 EMPA-REG OUTCOME 사후분석(post hoc analyses) 결과에서 empagliflozin의 신장 보호 효과가 입증됐다.
CANVAS 연구에서 canagliflozin은 위약 대비 3P-MACE를 유의하게 감소시켜 심혈관 보호 효과가 SGLT-2 억제제의 계열 효과일 가능성이 있음을 보여줬다.

3. GLP-1 수용체 작용제
GLP-1 수용체 작용제의 심혈관 결과를 평가한 임상시험에서 심혈관질환에 의한 사망, 모든 원인에 의한 사망, 심근경색, 뇌졸중 위험이 모두 유의하게 감소해 GLP-1 수용체 작용제의 심혈관 보호 효과를 보여줬다. 따라서 혈관질환 위험이 확인된 환자에게는 임상연구에서 심혈관 이점이 확인된 SGLT-2 억제제 또는 GLP-1 작용제를 2차 치료제로 사용하는 것이 바람직하겠다.

환자 특성에 따른 개별 치료 전략 
당뇨병 유병 기간이 짧고, 치명적인 심혈관질환 위험이 없는 젊은 환자의 경우 HbA1c를 7% 이하로 적극적으로 조절해 미세혈관 합병증 감소와 같은 심혈관계에서 추가적인 효과를 기대할 수 있다. 반면에 심각한 저혈당 병력이 있거나 수명이 얼마 남지 않은 유병 기간이 긴 당뇨병 환자의 경우 표준요법대로 HbA1c 7% 이상으로 조절하는 환자별 특성에 따른 치료 전략을 세우는 것이 당뇨병 환자 치료에 효과적일 수 있겠다.

심혈관 결과 연구와 임상에서의 적용
CV outcome 연구 결과를 실제 임상에 적용하자면 심장 및 신장의 상태를 고려해 혈당강하제를 선택할 수 있다. SGLT-2 억제제는 1-3단계의 만성 신질환자 또는 내피세포 기능장애가 있거나 급성 관상동맥증후군, 심부전과 같은 심혈관질환이 있는 당뇨병 환자에게 효과와 안전성이 입증돼 적절한 당뇨병 치료제가 될 수 있다.
결론적으로 환자 중심의 치료 맥락에서 심혈관계 합병증을 줄이고 환자의 삶의 질을 유지하면서 당뇨병 환자의 혈당을 관리하는 것이 중요하겠다.

 

좌장 박경수
서울의대 교수
서울대병원 내분비내과

 Closing Remark 

이 모임은 당뇨병의 심각한 합병증인 심혈관질환과 신장 질환의 위험을 감소시킬 수 있는 방법에 대한 전문가의 의견을 교환하는 매우 유익한 기회였다. 
기존의 혈당강하제와 최근 개발된 SGLT-2 억제제 및 GLP-1 수용체 작용제 등이 당뇨병의 미세혈관 합병증 및 심혈관 결과에 미치는 영향에 대해 자세히 따져보고, 또 이 약제들의 임상 근거를 토대로 개정된 최근 ADA/EASD 진료지침에 대해서도 논의하는 기회가 됐다. 
이를 통해 당뇨병 환자에서 혈당조절뿐 아니라, 심혈관 합병증과 신장 질환 등 미세혈관 합병증 발병의 위험을 줄이기 위해 개개인의 특성에 맞는 차별화된 치료 전략이 필요하다는 인식을 참석자들이 공유하게 됐다.

 

 


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