소화기질환과 장내 미생물총
소화기질환과 장내 미생물총
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2018.12.14 10:37
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좌장 박효진
연세의대 교수
강남세브란스병원 소화기내과

최근 ‘소화기질환과 장내 미생물총’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 연세의대 박효진 교수가 맡았고, 호주 Queensland 대학 Gerald Holtmann 교수, 미국 Houston Methodist 병원 Eamonn M M Quigley 교수가 차례로 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.

 

Prof. Gerald Holtmann
MD, Queensland Univ.

 소화기질환에서 장내 미생물총의 변화 

마이크로비옴(microbiome)은 미생물을 뜻하는 micro-와 주변 환경을 뜻하는 -biome의 합성어로, 장 내에 군집하는 매우 복잡하고 다양한 미생물뿐 아니라, 이와 연관되는 상호 작용과 주변에 미치는 물리 화학적 반응을 포함한다. 이는 미생물 군집의 원인이 되는 염증과도 관련 있다.
위장관 마이크로비옴과 특정 위장관 질환이 연관 있다는 것을 뒷받침하는 많은 연구 결과들이 있었다. 지난 수십 년간 천식, 다발성경화증, 크론병, 제1형 당뇨병과 같은 면역 관련 질환 발병률이 폭발적으로 증가했는데, 이는 환경의 변화와 이에 따른 마이크로비옴의 변화와 연관 있었다. 이에 따라 질병의 개념 또한 변화했다. 
전통적으로 병원균이 질병을 야기한다고 생각했지만, 점차적으로 장내 미생물은 건강한 유기체에 필수적이며 마이크로비옴의 변화가 질병의 위험요인이 될 수 있다는 새로운 개념이 대두되고 있다. 
마이크로비옴을 표적으로 한 치료는 유병률이 높은 여러 소화기질환에 새로운 치료 또는 예방 기회를 제공할 수 있다. 크론병의 항생제 치료에 대한 체계적 문헌고찰에 따르면 마이크로비옴을 표적으로 한 치료는 활성 크론병 및 궤양성 대장염 환자에서 완화(remission)를 유도하는 데 효과적인 것으로 나타났다. 
분변 미생물총 이식(fecal microbiota transplantation, FMT)은 궤양성 대장염에서 장기적으로 마이크로비옴에 영향을 미쳐 질병 조절 효과를 나타냈다. 하지만 어떤 환자들은 FMT 이후 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)이 악화되기도 했다. 기능성 위장관 장애(functional gastrointestinal disorder, FGID)에서 마이크로비옴이 표적으로 응용될 수 있기 때문에 큰 관심을 받고 있다. 
과민대장증후군(irritable bowel syndrome, IBS)과 기능성 소화불량(functional dyspepsia, FD) 환자는 대조군과 비교해 말초 혈액 단핵세포로부터 염증성 사이토카인인 TNF-α 분비가 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 
추가 연구 결과, 면역 활성이 마이크로비옴에서 유래하며, 특히 소장 내 마이크로비옴에서 시작한다는 것이 밝혀졌다. 기능성 소화불량 환자의 점막 연관 마이크로비옴(mucosal associated microbiome, MAM)은 건강한 대조군과 차이를 보였다. 
또 다른 연구를 통해, 박테리아 수가 증가할수록 삶의 질이 저하되고 증상이 심해지는 것으로 나타났다. 과민대장증후군 환자에서 증상의 심각도는 마이크로비옴의 특징과 관련 있으며, 특히 Clostridiales 또는 Prevotella 종이 풍부한 장형(enterotype)이 많을수록 증상이 심했다. 
Helicobacter pylori 감염이 있는 기능성 소화불량의 경우, 항생제 치료를 하게 된다. 그런데 기능성 소화불량 증상이 있는 환자와 없는 환자에서 각각 H. pylori 감염 유무를 분석한 결과, 증상이 없어도 H. pylori 양성인 경우가 있었다<그림 1>. 

 

한 무작위배정 연구에 따르면, 기능성 소화불량에서 항생제인 rifaximin과 위약군을 비교했을 때, 유의한 증상 완화는 H. pylori 박멸이 아닌 rifaximin 투여에 의해 나타났다. 기능성 소화불량에서 H. pylori 박멸로 인한 효과는 H. pylori 박멸 자체에 의해 매개되는 것이 아니라, 점막에 군집하는 박테리아의 변화를 통한 박테리아 밀도 감소로 인해 나타났다. 또한 과민대장증후군에서 rifaximin의 증상 완화 효과는 다수의 연구를 통해 입증된 바 있다. 
결론적으로 위장관의 마이크로비옴과 특정 소화기질환은 연관되어 있으며, 이를 뒷받침하는 많은 연구 결과들이 나오고 있다. 마이크로비옴을 표적으로 하면, 유병률이 높은 다양한 질환에 새로운 치료 기회를 줄 수 있을 것이다. 앞으로 마이크로비옴의 명확한 병태생리학적 역할과 특히 대사 기능을 규명하기 위한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각한다.

 

Prof. Eamonn M M Quigley
MD, Houston Methodist Hospital

 소화기질환에서 미생물총 관련 치료법 

장내 미생물총(microbiota)과 관련된 치료에는 식이, 항생제, 프로바이오틱스(probiotics), 프리바이오틱스(prebiotics), 프로바이틱스와 프리바이오틱스를 합한 신바이오틱스(synbiotics), 그리고 분변 미생물총 이식 등 여러 가지가 있다. 식이의 영향은 무시할 수 없으며, 향후에 미생물총을 이용한 치료에 있어서 중요할 수 있다. 항생제의 효과는 복잡하며 병원균을 치료하기 위해 투여한 항생제가 장에 공생하는 미생물에도 영향을 미치는 문제점을 나타내기도 한다. 그런데 rifaximin과 같은 항생제는 항균뿐 아니라 항염증 효과를 나타내기도 한다.
크론병 환자에서 rifaximin 400 mg, 800 mg, 1,200 mg을 위약과 비교한 연구에서, rifaximin 800 mg을 투여한 환자군의 62%가 치료 12주 후 질병활성도(CDAI) 150 미만인 완화(remission)에 도달한 것으로 나타났다. 
과민대장증후군(IBS)에 대해 미국과 캐나다에서 총 1,260명의 환자를 대상으로 진행한 두 건의 대규모 임상시험에서, rifaximin 550 mg을 2주간 투여한 군은 IBS 증상 및 복부 팽만 완화에 있어 위약군 대비 유의하게 우수한 효과를 보였다. Rifaximin이 과민대장증후군에 효과를 나타내는 기전은 △소장내세균과다증식(small intestine bacterial overgrowth, SIBO) 방지 △장내 미생물총에 대한 영향 △항염증 효과를 고려해볼 수 있다. 그러나, 과민대장증후군에서 SIBO는 흔히 나타나지 않으며 이를 연구한 대규모 임상시험도 없다. 또 rifaximin은 세균과다증식 유무에 관계없이 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 과민대장증후군 환자에서 rifaximin 치료 전후의 미생물총을 분석한 연구 결과에 따르면, 과민대장증후군 환자에서 rifaximin은 미생물총의 구성에 미미한 변화만을 일으키며, 이 변화는 매우 빠르게 원상태로 회복됐다<그림 2>.

 

간질환에서 항생제 요법은 특히 간성뇌증과 세균성 복막염에서 많이 연구되었는데 미생물총의 변화와 연관되는지는 명확하지 않다. 간성뇌증에서 rifaximin에 대한 메타분석에 따르면, 현성(overt) 간성뇌증과 최소 증상(minimal) 간성뇌증 모두에서 rifaximin은 위약 대비 효과적인 것으로 나타났으며 사망률 또한 감소시키는 것으로 나타났다. 이는 현성 간성뇌증 및 무증상(subclinical) 간성뇌증 환자의 치료에 있어 주요한 돌파구를 마련했다. 
하지만 여전히 작용기전은 분명하지 않다. 간경화 환자에서 rifaximin 치료 전후의 미생물총을 비교한 결과, 박테리아 분포에는 변화가 없으나 미생물총의 탄수화물 또는 지질대사는 변화하는 것으로 나타났다. 따라서, rifaximin은 박테리아를 죽이거나 구성에 변화를 주는 것이 아니라, 박테리아의 기능을 보다 이익을 줄 수 있는 방향으로 바꾸는 것으로 생각된다. 
프로바이오틱스(pro-)는 미생물총을 변화시켜 건강에 이익을 주는 미생물적인 식품 성분으로 정의된다. 일부 프로바이오틱스가 경증-중등증 궤양성 대장염의 완화를 유도했고, 주머니염(pouchitis)의 예방 효과 등을 나타냈다. 또, 메타분석에서 프로바이오틱스는 과민대장증후군 증상, 복부팽만, 더부룩함을 완화시키는 효과가 있는 것으로 나타났다. 그러나 간성뇌증에 대해서는 임상적 이익을 나타내지 못한 것으로 체계적 문헌고찰을 통해 분석됐다. 프리바이오틱스(pre-)는 장에서 하나 또는 제한적인 종의 박테리아의 성장과 활동을 선택적으로 자극함으로써 숙주에 이익을 주는 식품 성분이다. 올리고당, 이눌린 등과 같은 소화되지 않는 성분이 여기 해당된다. 
프리바이오틱스에 대한 임상시험은 드물지만, 프리바이오틱스와 프로바이오틱스를 혼합한 신바이오틱스(syn-)에 대한 대규모 임상시험은 존재한다. 인도에서 7,000명 이상의 고위험군 대상자 및 건강하지 않은 영유아들을 분석한 연구에서, 신바이오틱스는 사망, 여러 다른 종류의 패혈증, 설사, 국소 감염, 농양 등을 감소시키는 것으로 나타났다. 
분변 미생물총 이식은 여러 적응증을 가지고 있으나, Clostridium difficile, 염증성 장질환, 변비 및 과민대장증후군, 대사증후군에 대해서만 제한적인 데이터가 존재한다.
네덜란드에서 진행된 무작위배정 연구와 300명 이상의 환자를 대상으로 한 메타분석에서, 분변 미생물총 이식은  C. difficile 감염에 대해 우수한 효과를 나타냈다. 
또 다른 연구에서 분변 이식은 초기 치료로도 효과적인 것으로 나타났다. 분변 이식의 방법으로는 대장 내시경이 가장 좋으며, 동결 분변과 신선한 분변은 이식 후 결과에 있어 차이를 보이지 않았다. 최근 분변 이식할 물질을 캡슐에 담아 경구 투여하는 방법과 표준 방법을 비교한 연구에서, 완치율은 동일한 것으로 나타났다. 
결론적으로 미생물총을 조절하는 것은 치료 가능성을 제시하나 추가 연구를 필요로 한다. 항생제는 효과가 뛰어나지만 정상적인 미생물총을 억제하여 원치 않는 결과 또한 초래한다. 그러나 rifaximin과 같은 항생제는 미생물총의 구성에 영향을 미치지 않으며 과민대장증후군의 증상 개선에 우수한 효과를 나타냈다. 프로바이오틱스의 효과는 특정 박테리아에 한정되며 이 효과는 다른 박테리아에는 적용되지 않는다. 지금까지의 연구는 특정 박테리아 또는 특정 lactobacillus 1종에 대해서만 진행됐기 때문에 다른 종에 대한 비교연구가 필요하다. 분변 미생물총 이식은 C. difficile 관련 질환, 특히 재발에 효과가 있다는 것이 입증됐으나 과민대장증후군을 포함한 그 외의 적응증에 대해서는 아직 효과가 입증되지 않았다.

 

 Q&A 

좌장: 소장내세균과다증식SIBO)의 경우, 위 배출 (gastric emptying)과 연관되는 이동성 위장관 복합운동(migrating motor complex, MMC) phase 3가 감소하는 것으로 나타났습니다. SIBO를 rifaximin으로 치료하는 것이 소화불량 증상 치료에 도움이 될 것으로 생각하십니까? 

Holtmann: 아직 기전은 명확하게 밝혀지지 않았으나, 점막 연관 마이크로비옴과 관련이 있을 것으로 생각합니다. 또, 실제로 MMC의 변화는 창자 반사(intestinal reflex)의 변화로 이어집니다. 그러나 관련된 추가 연구가 필요합니다.

좌장: 한국에서 rifaximin은 박테리아 과다증식된 과민대장증후군(IBS) 치료 시 보험급여가 되지 않습니다. 호주에서 IBS 치료 시 rifaximin을 처방하십니까? 

Holtmann: 호주에서 항생제 처방 시 엄격한 가이드라인과 규제가 적용되고 있어, rifaximin을 기능성 위장관 장애에 일상적으로는 처방할 수 없습니다. 어떤 약에도 반응하지 않는 중증의 환자에서 세균과다증식이 입증됐다면 rifaximin을 예외적으로 사용할 수 있습니다. Rifaximin은 다른 항생제 대비 유의하게 뛰어난 효과를 나타내며, 유의한 이상반응 또한 나타내지 않았습니다. 

좌장: 항생제와 프로바이오틱스의 병용에 대해서는 어떻게 생각하십니까?

Quigley: 실제로 효과가 있으며, 한국을 포함한 아시아 지역에서 진행된 설문조사에 따르면, 많은 의사들이 이미 항생제와 프로바이오틱스를 함께 처방하고 있습니다. Gastroenterology에 게재된 문헌에 따르면, 항생제를 투여 받는 C. difficile 감염 환자에서 프로바이오틱스는 C. difficile 감염 및 설사 발생률을 낮추는 것으로 나타났습니다. 그러나, 항생제와 동시에 투여하거나 직후에 투여한 경우에만 효과적이었습니다. 

좌장: 미국에서 IBS 치료 시 rifaximin은 보험급여를 적용 받습니까?

Quigley: 미국에서 rifaximin은 여행자 설사, 간성뇌증, 설사는 있으나 변비는 없는 IBS의 3가지 적응증에 대해 허가됐으며, 이 3가지 적응증에 대해서는 대부분 보험급여를 받습니다. 미국에는 다양한 보험사가 있고 보험급여 기준이 서로 다르기는 합니다. IBS에 대해서는 이전에 진경제나 기본적 치료의 실패 등의 기준을 만족해야 할 수 있습니다. 만약 세균과다증식과 같은 문제에 rifaximin을 사용할 경우에는 보험급여를 받기 어려울 수 있습니다.

정리·메디칼라이터부

 



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