최근 ‘효과적인 스타틴 선택’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 이번 심포지엄에서는 JUPITER & HOPE 3 연구의 주요 결과들에 대해 성균관의대 성기철 교수가 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.

 JUPITER & HOPE 3 연구 결과를 중심으로 본 Rosuvastatin의 CVD 1차 예방과 안전성 

국내 이상지질혈증 환자 현황

2018년 발표된 지질동맥경화학회의 요약 보고서에 의하면, 남성은 10명 중 5명이, 여성은 10명 중 3명이 이상지질혈증을 가지고 있다. 여성의 경우 60세 이상에서는 더 높은 유병률을 보인다. 
당뇨병 환자의 경우에는 당뇨병이 없는 사람에 비해 이상지질혈증 유병률이 2.3배 높았다. 특히, LDL 콜레스테롤 100 mg/dL 이상을 적용할 경우 10명 중 9명으로 흔하다.
고혈압 환자의 경우 달성해야 할 콜레스테롤 목표치인 130 mg/dL 이상인 사람의 비율은 71.0%에 달했다.
2016년 기준으로 이상지질혈증 환자수는 1,070만명으로 지난 15년 동안 치료받는 환자수는 47배 증가했고, 이상지질혈증을 지속적으로 치료받은 사람은 전체의 1/3이었다. 이는 국가적으로도 큰 질병 부담이며, 실제 임상 현장에서 많은 관심을 가지고 치료해야 할 영역이라고 할 수 있다. 
전 세계적으로도 연간 1,790만명이 심혈관질환으로 사망하며, 모든 사망의 31%를 차지하는 것으로 추정되고 있다. 이러한 심혈관 사망의 75%는 저개발 국가에서 주로 발생하며, 모든 심혈관 사망의 85%는 심장 발작이나 뇌졸중에 기인하는 것으로 알려져 있다.

2018년 AHA 가이드라인과 1차 예방에서 스타틴의 역할

2013 ACC/AHA 가이드라인 이후 2018년 미국심장협회(AHA)에서 콜레스테롤의 임상적 사용에 대한 가이드라인이 최근 발표됐다. 기존 가이드라인과 기본적인 내용은 같고 세부적인 사항이 추가됐는데, 죽상경화성 심혈관질환 위험이 매우 높으면 rosuvastatin 20 mg 또는 atorvastatin 40 mg 등의 고강도 스타틴을 쓰라고 권고하고, 그렇게 했음에도 LDL 콜레스테롤이 70 mg/dL 이상이면 ezetimibe를 고려해 볼 수 있다. 
최대 용량의 스타틴과 ezetimibe 투여에도 조절되지 않으면 PCSK9 억제제를 고려한다. 기존에 심장질환이 없는 사람들은 LDL 콜레스테롤이 190 mg/dL 이상이면 rosuvastatin 20 mg 또는 atorvastatin 40 mg과 같은 고강도 스타틴을 쓰라고 권고한다. 당뇨병이 있으면 나이에 따라 중등도 또는 고강도 스타틴을 사용하라고 권고한다.
우리나라의 이상지질혈증 치료지침은 2018년 한국지질동맥경화학회에서 위험도 분류에 따른 LDL 콜레스테롤 및 non-HDL 콜레스테롤의 치료 목표치를 정의하고 있다. 
관상동맥질환, 죽상경화성 허혈뇌졸중 및 일과성뇌허혈발작 등의 초고위험군 환자에서는 LDL 콜레스테롤의 치료 목표를 70 mg/dL 미만으로 하고, 경동맥질환이나 복부동맥류, 당뇨병과 같은 고위험군 환자에서는 LDL 콜레스테롤 목표치를 100 mg/dL 미만으로 하며, 주요 위험인자가 2개 이상인 중등도 위험군 환자에서는 130 mg/dL 미만, 주요 위험인자 1개 이하인 저위험군 환자에서는 160 mg/dL 미만을 치료 목표로 하고 있다. 
심혈관 위험도를 평가하여 스타틴을 투여하고 목표 LDL 콜레스테롤에 도달하면 이상반응을 평가하여 이상 없으면 현재 치료를 유지하며, 목표 LDL 콜레스테롤에 도달하지 못하면 최대가용 스타틴을 사용하고 ezetimibe나 PCSK9 억제제를 사용한다.

JUPITER 연구에서 Rosuvastatin의 효과

스타틴에 관한 주요 연구는 4S 연구에서부터 JUPITER 연구까지 다양하다. 스타틴 연구는 고위험군 환자에서부터 저위험군 환자에까지 걸쳐 진행돼 왔는데, 4S 연구는 1980년대에 simvastatin을 스칸디나비아에 있는 심장병 발생이 많은 국가들에서 사용했을 때 효과가 있었다는 것을 증명한 연구였고, JUPITER 연구는 심혈관질환의 병력이 없고, LDL 콜레스테롤 수치가 처음부터 130 mg/dL 미만인 저위험군 환자들을 대상으로 rosuvastatin 20 mg을 투여했다. 
이 연구는 LDL 콜레스테롤 수치에 상관없이 위험도에 따라 스타틴을 사용하라는 치료 철학이 생기게 된 계기가 됐다. 
JUPITER 연구에서는 콜레스테롤 수치가 130 mg/dL 미만으로 그다지 높은 사람에서 고용량 스타틴인 rosuvastatin 20 mg을 투여했을 때 위약군에 비해 상대적 위험이 44% 감소(p<0.00001)하는 결과가 나타났다<그림 1>.

또한 심근경색은 54% 위험 감소(p=0.0002), 뇌졸중은 48% 위험 감소(p=0.002)했으며, 혈관재형성술이 46% 위험 감소(p<0.0001)했으며, 사망 위험까지 20% 감소(p=0.02)하는 결과가 나타나서 윤리적인 문제로 연구를 더 이상 진행할 수 없게 되어 평균 1.9년의 추적관찰 후 연구를 조기 종료하게 되었다<그림 2>.

LDL 콜레스테롤은 50% 정도 감소됐는데, 이는 죽상경화성 심혈관질환의 위험 감소에 기여했을 것으로 보인다. 
JUPITER 연구를 통해 LDL 콜레스테롤을 어느 정도 낮춤으로써 기대했던 위험 감소 효과는 원래 기대했던 것보다 2배 이상으로 관찰됐다. 
LDL 콜레스테롤 감소 효과만으로 설명할 수 없는 그 이상의 효과가 있었다는 것을 증명했다고 볼 수 있다. 이는 성별이나 연령, 흡연 여부, 고혈압, 대사증후군, 신질환의 여부와 상관없이 일관된 결과였다.

HOPE 3 연구에서 Rosuvastatin의 효과

고위험군 환자와 저위험군 환자 사이의 위험군에 대한 연구가 필요하여 실시된 HOPE 3 연구는 중등도의 위험을 가진 환자들을 대상으로, 유럽 국가뿐만 아니라 한국을 포함한 여러 나라에서 시행됐고, 중국인과 아시아인이 50% 이상 포함됐다. 
이 연구에서는 콜레스테롤 수치가 높지 않아도 스타틴을 투여하고, 혈압이 높지 않아도 고혈압 약제를 투여했다. 기존의 연구들은 대부분 유럽인을 대상으로 했으므로, 아시아인에도 적용해도 좋을지에 대한 연구가 필요했다. 이 연구는 2016년 N Engl J Med지에 발표됐다. 
중등도 위험군 환자로는 약간 비만이거나 현재 또는 최근에 흡연력이 있거나, HDL 콜레스테롤이 낮거나 가족력이 있는 환자들을 주로 포함했고, 혈압약을 투여했으나 고혈압 여부와 무관하게 포함했으며, 지질저하제를 투여했으나 콜레스테롤 수치와는 무관하게 환자를 포함했다. 
JUPITER 연구에서는 rosuvastatin 20 mg을 투여했음에도 베이스라인에서의 평균 LDL 콜레스테롤 수치가 104 mg/dL였으나, HOPE-3 연구는 rosuvastatin 10 mg을 투여했음에도 베이스라인에서의 평균 LDL 콜레스테롤 수치가 128 mg/dL였다. 다시 말해, 스타틴은 LDL 콜레스테롤 저하제로서의 개념에서 위험인자를 가진 사람에서 동맥경화를 예방하는 약제라는 개념으로 바뀌고 있다. 
HOPE 3 연구는 유럽뿐만 아니라 전세계 21개국 228개 기관에서 실시됐는데, 중국인과 아시아인이 약 50% 정도 포함됐다. 연구 디자인은 항고혈압 약제(candesartan/HCTZ) 투여군과 위약군, 스타틴(rosuvastatin) 투여군과 위약군의 2x2 factorial 디자인이었다. 
연구 결과 첫 번째 Co-Primary outcome인 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중은 rosuvastatin 10 mg 투여군에서 약    24% 유의하게 감소했고, 두 번째 Co-Primary outcome인 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중, 심정지, 혈관재형성술, 심부전은 rosuvastatin 10 mg군에서 약 25% 유의하게 감소했으며, 뇌줄중도 약 30% 감소했다. 
HOPE 3 연구에서도 일반적으로 예상됐던 위험 감소 폭보다 훨씬 더 많은 위험 감소 효과를 보였다. 또한, 당뇨병의 신규 발생은 두 군 간에 차이가 없었다. 
HOPE 3 연구 결과를 요약하면, 심혈관질환이 없는 중등도 위험군 환자에서 rosuvastatin 10 mg을 투여 시 LDL 콜레스테롤은 34.6 mg/dL 감소했고, 고혈압과 상관없이 심혈관질환은 25% 감소했다. 이는 5.6년간 추적관찰한 결과로서 아시아인이 49.1%를 차지하여 특히 의미가 있었던 연구이며, 당뇨병 발생의 차이는 없었다. 

스타틴의 신규 당뇨병 발생 이슈

스타틴을 사용할 때는 당뇨병의 신규 발생에 대해 고려해야 한다. 고강도의 스타틴을 사용할수록 당뇨병 신규 발생률도 증가하는 것으로 나타나 atorvastatin 80 mg을 썼을 때 약 20% 정도 당뇨병이 더 발생했다. 
TNT 연구에서는 atorvastatin 80 mg과 atorvastatin 10 mg을 비교했을 때 새로운 당뇨병 발생 위험비가 1.10 (p=0.226)이었으나, IDEAL 연구에서는 atorvastatin 80 mg과 simvastatin 20 mg을 비교했을 때 위험비는 1.19 (p=0.072)였고, SPARCL 연구에서는 atorvastatin 80 mg과 위약군을 비교했을 때 위험비는 1.37 (p=0.011)로 통계적으로 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 
이 세 가지 임상연구에서 베이스라인의 공복혈당, BMI, 고혈압, 공복시 중성지방 수치는 새로운 당뇨병 발생의 독립적인 예측인자였다. 
스타틴 사용에 대한 13개의 무작위 대조 연구를 대상으로 한 메타분석 연구에서도 고강도 스타틴이 9% 정도 당뇨병을 더 많이 유발하는 것으로 나타났다. 또한, 고령 환자에서 스타틴을 썼을 때도 당뇨병을 더 많이 유발했다. 
FDA에서는 스타틴이 혈당을 높이고, HbA1c를 높일 수 있으나, 그럼에도 불구하고 위험에 비해 이익이 훨씬 더 크므로 사용하는 게 좋다고 권고했다. 
스타틴 치료의 이점과 잠재적인 이상반응을 종합해 보면, 뇌졸중은 총 16% 감소시키고, 허혈성 뇌졸중도 21% 감소시키지만, 연간 0.1%는 당뇨병이 발생한다. 
JUPITER 연구에서는 당뇨병 위험인자의 유무와 상관없이 심혈관위험을 감소시켰으나, 당뇨병 발생에 있어서는 오로지 당뇨병 위험인자를 보유한 군에서만 유의했다.
효과 자체로 보면 FDA 권고사항에서 언급한 것처럼 당뇨병 발생 위험 때문에 스타틴을 쓰지 않는 것은 맞지 않다. 당뇨병의 신규 발생 위험은 스타틴의 종류에 따라 다른데, rosuvastatin 등과 같은 친수성 스타틴에서 당뇨병 발생 위험이 조금 더 적다고 알려져 있다. 
한국인에게 스타틴 사용이 신규 당뇨병 발생 위험에 미치는 영향을 알아보기 위해, 18세 이상의 당뇨병 진단 이력이 없는 한국인 41,325명을 대상으로 real-world 코호트 연구를 실시한 결과, 당뇨병 발생 위험도가 atorvastatin에서 1.9배 증가한 반면, rosuvastatin에서는 통계적 차이가 없었다.
HOPE 3 연구에서는 평균 5.6년간 추적 관찰 시 rosuvastatin 10 mg 투여군과 위약군의 당뇨병 신규 발생률이 각각 3.9%와 3.8%로 두 군 간 차이가 없었다(p=0.82)<그림 3>.

당뇨병은 혈당 자체가 문제라기보다는 혈당 상승, 혈압 상승으로 인해 심혈관질환 위험이 증가하는 것이 문제가 된다. 
스타틴 사용은 당뇨병 발생 위험보다 심혈관 위험 감소 효과가 8배나 더 크며, 공복시 혈당장애 환자에서 심혈관 위험을 34%나 감소시켰다. 따라서 위험 대비 이익을 고려할 때 스타틴을 충분히 안전하게 사용할 수 있을 것이다.

정리·메디칼라이터부