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B형간염 치료의 최신 지견
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[1호] 승인 2018.11.23  10:13:17
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좌장 이준혁
성균관의대 교수
삼성서울병원 소화기내과

최근 소화기연관학회 국제소화기 학술대회(KDDW) 2018에서 'B형간염 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 성균관의대 이준혁 교수가 맡았고 고려의대 임형준 교수가 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.

 

 

   
임형준
고려의대 교수
고대안산병원 소화기내과

 Besifovir 유지요법과 tenofovir에서 besifovir로의 약제 전환 비교 

Besifovir의 3상 임상연구

Besifovir dipivoxil maleate (BSV)는 뉴클레오티드 계열 약물로, 구아노신일인산염의 에스테르 전구체 LB80380이 esterase와 aldehyde oxidase에 의해 활성 대사체인 LB80317으로 전환된 후 항바이러스 효과를 나타낸다<그림 1>. 

 

   
 

이전에 항바이러스제 치료 경험이 없는(treatment-naive) 만성 B형간염(chronic hepatitis B, CHB) 환자에서 48주간 besifovir 치료가 바이러스 반응에 있어 tenofovir disoproxil fumarate (TDF) 대비 비열등함을 입증했으며, 이 임상시험 결과를 바탕으로 besifovir는 지난해 국내 식품의약품안전처의 허가를 받았다.

연구 디자인
Besifovir의 3상 임상시험은 tenofovir와 이중맹검으로 비교하도록 설계됐으며, 48주차의 바이러스 반응을 1차 평가항목으로 설정했다. HBeAg 음성 또는 양성이면서 활성 B형간염 바이러스 보균자를 시험대상자로 했으며, 비대상성 간질환이나 간세포암 환자는 제외했다. 

치료 48주 후에 2개 군의 환자는 모두 besifovir로 전환해 치료를 받았다. 연구 설계상으로 최장 7년까지 치료를 유지하는 것으로 계획하고 있다. 금번에 발표하는 임상 결과는 3년 치료 결과다. 첫 번째 군은 BSV로 3년간 치료를 받았으며(BSV-BSV, BB군), 두 번째 군은 48주간 TDF 투여 후 besifovir로 전환했다(TDF-BSV, TB군). 

국내 22개 의료기관에서 진행됐으며, 최초에 194명의 환자를 2개 군으로 무작위 배정해 174명의 환자가 48주간 치료를 완료했다. 이 중 170명의 환자가 각각 BB군(86명), TB군(84명)에서 치료를 지속했으며, 96주차에 BB군 81명, TB군 76명이 치료를 지속하는 것에 동의했다.

144주차에 BB군의 81명, TB군의 72명이 치료를 완료해 intention-to-treat (ITT) 분석과 per protocol (PP) 분석이 시행됐다. 치료를 지속했던 환자들의 베이스라인 특징에 있어 나이, 성별, HBeAg 양성 여부, HBV DNA 수치, ALT 수치, 간경화 및 유전자형은 양 군간에 유사했다. 

바이러스 억제 효과 비교
1차 평가항목은 HBV DNA가 400 copies/mL 미만에 도달한 환자 비율로, PP 분석에 따르면 144주차에 BB군의 바이러스 반응률은 95%, TB군은 92%로 양 군 간에 유의한 차이는 나타나지 않았으며, 바이러스 활성 억제율은 144주차까지 꾸준히 증가하는 것으로 나타났다<그림 2>. 

   
 

ITT 분석에서도 144주차의 바이러스 활성 억제율은 BB군 92%, TB군 87%로 양 군간에 유의한 차이는 나타나지 않았으며, 양 군 모두에서 바이러스 활성 억제는 144주차까지 잘 유지되는 것으로 나타났다. 

HBeAg 음성인 환자와 양성인 환자로 나누어 분석한 결과, HBeAg 음성인 환자에서 144주차의 바이러스 반응률은 BB군과 TB군 모두에서 100%였고, HBeAg 양성인 환자에서 144주차의 바이러스 반응률은 BB군 80%, TB군 86%로 나타나 양 군간에 유의한 차이는 나타나지 않았다. 양 군 모두에서 바이러스 활성 억제는 144주까지 잘 유지됐다. 좀 더 엄격한 바이러스 반응의 정의를 적용해 HBV DNA<116 copies/mL로 본 PP 분석 결과에 따르면, 144주차에 BB군은 84%, TB군은 88%로 양 군 간에 유의한 차이는 나타나지 않았다<그림 3>. 

   
 

또한, 보다 엄격한 정의를 적용했음에도 불구하고 바이러스 활성 억제율은 144주차까지 꾸준히 증가하는 것으로 나타났다. ITT 분석에서도 144주차의 바이러스 반응률이 TB군 85%, BB군 80%로 양 군 간에 유의한 차이는 나타나지 않았다. 

하위군 분석에 따르면, HBeAg 음성인 환자에서 144주차의 바이러스 반응은 BB군과 TB군 모두에서 96% 정도로 나타났으며, HBeAg 양성인 환자에서는 TB군 76%, BB군 70%로 양 군간에 유의한 차이는 나타나지 않았다. 또한, HBeAg 양성 유무에 관계없이 바이러스 활성 억제율은 144주차까지 잘 유지되는 것으로 나타났다. 

144주차까지 ALT 정상화 비율은 TB군과 BB군 간에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. BB군에서 5명, TB군에서 16명의 환자에서 바이러스 돌파현상(virological breakthrough)이 관찰됐으나 약물내성변이는 확인되지 않았고 HBV DNA 수치는 모든 환자에서 검출 불가한 수준으로 약물순응도 이슈인 것으로 파악됐다. 

HBeAg 혈청 전환은 양 군 간에 유의한 차이를 나타내지 않았으며 TB군의 환자 1명에서 HBsAg 손실이 나타났다. 

이상반응 비교
이상반응 및 심각한 이상반응은 양 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았으며, 근육 또는 신장 관련 사건은 양 군 모두에서 드물게 나타났다<그림 4>. 

   
 

BB군 환자 1명에서 근경련이 나타났으나 L-carnitine 수치가 정상이어서 약물 관련 이상반응은 아닌 것으로 확인됐다. 다른 약물 관련 이상반응은 경증이며 자주 발생하지 않았다. 
Tenofovir 치료 시 흔히 발생하는 eGFR 감소는 TB군에서 tenofovir 치료 시 48주차에 관찰됐으나 besifovir로 전환 후 96주차에는 정상으로 나타났으며, 이는 144주차까지 유지됐다. BB군에서는 eGFR 감소가 관찰되지 않았다. eGFR 수치 변화 그래프에서 TB군에서 besifovir로 전환 후 eGFR 수치가 정상화된 것을 볼 수 있다.

TB군에서 tenofovir 투여 시 척추의 골감소증 또는 골다공증 환자 비율이 증가하는 것으로 나타났으나, besifovir로 전환 후 96주차에는 골감소증 또는 골다공증 환자 비율이 기저 수준으로 감소했으며, 이는 144주차까지 유지됐다. 

BB군에서는 이런 변화가 관찰되지 않았다. 골반의 골감소증/골다공증 비율에 있어서도 유사한 결과가 관찰됐다. 또, TB군에서 T-score가 48주차에 감소했으나 besifovir 전환 후 96주차에 기저 수준으로 회복됐으며, 이는 144주차까지 유지됐다. 

결론
항바이러스제 치료 경험이 없는 만성 B형간염 환자에서 besifovir는 144주까지 지속 가능하고 효과적인 항바이러스 효과를 나타났으며, 144주의 치료 기간 동안 약물에 내성 변이를 보인 환자는 없었다. 

또, tenofovir에서 besifovir로 전환한 환자들은 골밀도와 eGFR 수치가 개선되는 것으로 나타났으며, besifovir에 대한 내약성은 144주차까지 우수한 것으로 나타났다. 결론적으로 besifovir는 만성 B형간염 치료에 있어 그 효과가 기대되는 약제이다.

 

 Q&A 

이준혁: Besifovir는 국내 제약사가 개발한 뉴클레오티드 계열 약물로 만성 B형간염 치료제로 허가돼 다수의 병원에서 사용 중입니다만 besifovir 투여 시 L-carnitine 수치가 감소하기 때문에 L-carnitine을 함께 투여해야 합니다. Besifovir 투여 시 약물순응도 이슈는 발생하지 않았습니까?

임형준: 실제 진료 시 약물순응도 문제가 흔히 발생하는데 besifovir의 경우 그러한 문제가 크게 나타나지는 않았습니다.

이준혁: 관찰연구(observational study)는 현재도 진행 중이십니까?

임형준: 7년까지 지속할 예정이며, 현재 연구 기간의 중반 정도에 와 있습니다. 

  정리·메디칼라이터부

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