[메디칼업저버 박상준 기자] SGLT-2 억제제인 다파글리플로진(포시가)의 심혈관 안전성 연구 결과가 오는 10일 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2018)에서 공개되는 것을 계기로 그동안 나왔던 다른 연구 디자인과 결과가 다시 주목받고 있다.

특히 다파글리플로진은 엠파글리플로진(자디앙)과 더불어 국내 SGLT-2 억제제 당뇨병 시장을 사실상 양분하고 있다는 점에서 결과 발표에 따른 임상적 영향도 매우 클 것으로 보인다.  게다가 심부전 등 심장 예방 효과도 관여하는 것으로 알려지면서 심장전문가들의 관심도 높다.

지금까지 진행된 연구는 EMPA-REG OUTCOME, CANVAS , DECLARE TIMI 58 등 모두 3개.

대체적으로 기본 디자인은 모두 비슷하지만 일부는 규모와 환자 특성에 차이가 존재한다. 따라서 단순 비교보다는 면밀한 분석이 요구된다.

우선 앞서 발표된 엠파글리플로진의 EMPA-REG OUTCOME 연구는 총 7020명이 참여해 평균 3.1년간 추적 관찰한 연구이다.

1차 종료점으로 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중을 포함한 복합 사건 발생률(3MACE Point)을 평가했다. 여기에 2차 종료점은 1차 종료점에 불안전 협심증으로 인한 입원만 추가했다.

최종 결과 엠파글리플로진은 1차 종료점 발생 위험을 위약 대비 14% 낮췄고 동시에 사전에 정의한 비열등성 및 우월성을 입증했다.

2차 종료점은 비열등성만 입증했다. 우월성을 입증한 항목은 심혈관 사망(38% 감소), 심부전 입원(35% 감소), 모든 사망(32% 감소)이었다. 

아울러 카나글리플로진의 CANVAS 연구는 1만여 명을 대상으로 평균 3.7년간 추적 관찰했다. 1차 종료점은 EMPA-REG OUTCOME 연구와 같지만 2차 종료점을 하나로 통일하지 않고 모든 사망, 심혈관 사망, 알부민뇨 발생, 심혈관 사망 및 심부전 입원 사건 발생 등 모두 각각 설정했다는 것이 특징이다.

게다가 이 연구에서는 심혈관질환 확진 환자가 66%가량 포함됐다. 연구 결과 카나글리플로진은 엠파글리플로진과 마찬가지로 1차 종료점 발생 위험을 위약 대비 14% 낮췄고 사전에 정의한 비열등성 및 우월성을 입증했다.

2차 종료점은 모두 비열등성을 입증했고 심부전 입원(33% 감소)과 심혈관 사망 및 심부전 입원(22% 감소)는 위약 대비 더 뛰어나 예방효과로 이어졌다. 하지만 엠파글리플로진과 달리 모든 사망위험에서는 차이가 없었다.

마지막으로 공개를 앞두고 있는 DECLARE TIMI 58 연구는 1만7190명을 대상으로 다파글리플로진과 위약을 투여하고 4.5년 관찰한 연구이다. 지금까지 진행된 연구 가운데 모집단이 가장 크고 관찰 기간도 길다는 특징이 있다. 

게다가 환자군도 다르다. EMPAREG과 CANVAS 연구에 각각 심혈관 질환 확진 고위험 환자들이 100%와 66%가 포함된 것과 달리 이 연구에서는 40%만 참여했다. 따라서 환자들의 중증도가 지금까지 진행된 연구 가운데 가장 낮다고 할 수 있다.

변화를 거쳐 1차 종료점도 두 개로 설정했다. 하나는 심혈관 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중 복합 사건 발생률이고 두 번째는 심혈관 사망 또는 심부전 입원 복합 발생률이다. 이는 안전성 입증을 우선 확보하고, 당뇨병 합병증의 중요한 심혈관 질환 예방에 초점을 맞춘 것으로 풀이된다.

2차 종료점 또한 크게 주요 신기능 사건 발생과 모든 원인 사망 등 두 개로 설정했다. 현재까지 탑라인을 통해 공개된 내용은 첫 번째 1차 종료점의 비열등성과 두 번째 1차 종료점의 우월성이다. 각각의 세부 결과는 10일 공개된다.

이런 가운데 DECLARE TIMI 58 연구에서는 장기간 추적 관찰이 진행된 만큼 다른 연구에서 확인할 수 없었던 종족 감소 기능 유무도 확인할 수 있지 관심이다. 이는 앞서 서울의대 임수 교수가 최근 대한당뇨병학회 학술대회에서 가능성을 언급했기 때문.

임 교수는 "SGLT-2 억제제의 심혈관 안전성 연구 가운데에서 가장 오랫동안 관찰한 연구라는 점에서 새롭게 주목받고 있는 경동맥 죽동 개선효과도 확인할 수 있을 것"이라고 말했다. 

전문가들은 세 번째 연구가 나오면 학계가 주목하고 있는 심부전 효과, 신기능 개선 효과, 체중 개선 등의 효과를 보다 정확하게 판단할 수 있을 것이라면서 이를 통해 계열 효과 유무까지 언급할 수 있을 것으로 내다봤다. 

한편 최근 미국당뇨병학회와 유럽당뇨병학회 공동 가이드라인은 심혈관질환, 심부전, 만성콩팥병이 있는 환자에게 SGLT-2 억제제 또는 GLP-1 제제를 우선 권고한다고 밝혔는데 긍정적인 결과로 강도는 더욱 높아질 전망이다.