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Fimasartan의 혈압 강하 효과
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[1호] 승인 2018.11.02  10:43:20
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김철호
서울의대 교수
분당서울대병원 순환기내과
   
오병희
메디플렉스
세종병원 원장

지난 9월 중국 베이징에서 열린 ‘2018 세계고혈압학회(ISH)’에서 'Fimasartan의 혈압 강하 효과'를 주제로 한 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 메디플렉스 세종병원 오병희 원장과 서울의대 김철호 교수가 맡았으며, 한양의대 신진호 교수, 연세의대 박성하 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연을 요약·정리했다.

 

 

   
신진호
한양의대 교수
한양대병원 심장내과

 Fimasartan 최신 연구 

국내외 가이드라인 경향 변화
강력한 혈압 조절의 중요성 강조
최근 고혈압 환자의 치료에 있어 기존보다 엄격한 혈압 조절의 중요성이 대두되고 있다. 고위험군 환자를 대상으로 적극적으로 혈압을 조절한 SPRINT 연구에서 목표 혈압의 하향 조정을 통해 심혈관계 사건의 발생률 및 사망 위험을 각각 25%, 27% 감소시켜 적극적인 혈압 조절의 효과를 확인했기 때문이다.

이처럼 엄격한 혈압 조절이 고혈압 환자의 예후에 유익하다는 근거 하에 국내외 고혈압 진료 지침에서도 고혈압의 정의 및 치료 기준이 재설정되는 경향을 보이고 있다. 

최근 미국 가이드라인에서는 1기 고혈압을 수축기 혈압 130 mmHg 이상으로 정의하는 파격적인 변화가 있었다. 우리나라와 유럽은 이전 기준치인 140 mmHg를 유지하고 있기는 하나, 치료 기준 측면에서 강력한 혈압 조절의 중요성이 반영됐다.

우리나라의 가이드라인에서는 목표 혈압이 낮은 고위험군 환자들에게 엄격한 혈압 조절을 권고하며, 유럽 가이드라인에서는 일차 치료에서 병용요법을 시작할 것을 권고하고 있다.

항고혈압제 약물요법의 핵심
안지오텐신 수용체 차단제
대표적인 항고혈압제인 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker, ARB)는 다수의 연구 결과를 통해 혈압 강하에 효과적인 약제로 보고됐으며, 국내외 고혈압 진료 지침에서도 초치료 및 병용요법 약제로 우선적으로 권고되는 약제이다.

특히 심부전, 당뇨병, 단백뇨 및 신질환자에서의 유익성이 입증됐다. 대한고혈압학회가 최근 펴낸 2018 고혈압 보고서(Korea Hypertension Fact Sheet)에 따르면 ARB는 전체 고혈압 환자의 43%가 복용하고 있을 만큼 널리 사용되는 약제이기도 하다.

혈압 상승 및 이로 인한 합병증 발생에 안지오텐신 II(angiotensin II, Ang II)가 주된 역할을 한다. Ang II는 혈관 내피에서 nitric oxide (NO)를 소모하여 활성 산소(superoxide anion)의 생성 등 산화 스트레스를 유발하고 혈관의 노화 및 손상을 매개할 수 있는 물질이다.

이는 고혈압 환자에서 혈압 조절을 방해할 뿐 아니라 혈관, 신장, 심장에까지 영향을 미쳐 알부민뇨를 비롯한 중증 신질환, 동맥경화증, 심근경색, 뇌졸중 등의 합병증 진행을 촉진하게 된다. 따라서 ARB는 이러한 Ang II의 작용을 억제함으로써 혈압 강하 효과를 나타내며, 합병증을 예방할 수 있는 중요한 항고혈압제이다.

Fimasartan 효능 및 안전성에 관한 임상 연구

2010년 국내에서 개발된 ARB 제제인 fimasartan은 losartan의 imidazole을 pyrimidin-4(3H)-one으로 치환한 구조를 가지며, AT1 수용체와의 결합률(association rate)이 상당히 높고 해리율이 낮아 작용 시간이 길고 반감기는 10시간이다. 최대 용량 투여 시 수축기 혈압을 22 mmHg까지 감소시킬 수 있는 강력한 혈압강하제다.

Fimasartan은 같은 ARB 계열인 losartan 및 valsartan에 비해 혈압 강하에 효과적임을 보여줬다. Valsartan 80 mg 투여 시 반응률이 62.1%인 것에 비해 fimasartan은 90%의 높은 반응률을 보였으며, losartan과의 반응률 비교 시에도 유의하게 높은 반응률을 보였다. 

또한 항고혈압제 투여 후 24시간 동안의 효능을 평가하는 trough:peak ratio (T/P ratio) 및 smoothness index 측면에서도 fimasartan은 valsartan 대비 안정적으로 혈압을 조절하여 일 1회 처방 약제로서 효과적임을 보여줬다.

안전성 측면에서 평가했을 때, fimasartan 투여에 따른 부작용 비율은 2.35%로 적었으며, 98.3%의 환자에서 복약순응도가 우수함을 확인했다. 다른 항고혈압제를 사용 중인 환자에게 fimasartan으로 변경 투여 시에도 혈압 조절 및 순응도 개선에 유익한 것으로 나타났다.

anarb-Hypertension Epidemiology Medication Satisfaction (K-HEMS) 연구에서 현 항고혈압요법에 불만을 호소한 2,000명의 환자를 대상으로 fimasartan을 투여했을 때, 목표 혈압 달성률이 증가했으며, 환자의 치료 만족도도 향상됐다<그림 1>.

   
 

따라서 저항성 고혈압, 혈압 조절의 실패, 혹은 환자 불만족 등의 상황에서 fimasartan은 적절한 대안이 될 것으로 기대된다.

Fimasartan은 신속한 혈압 효과를 안정적으로 유지하여 야간 혈압 강하에도 효과적임을 보여줬다. Fimasartan Achieving SBP Target (FAST) 연구에 따르면 fimasartan은 투여 6주 차에 좌위 수축기 혈압(sitting systolic blood pressure, SiSBP)을 valsartan 대비 통계적으로 유의하게 감소시켰고(p=0.0298), 6주 투여 후 24시간 평균 수축기 혈압에서도 valsartan 대비 유의하게 더 큰 폭으로 감소했다(p=0.0009) <그림 2>.

   
 

또한 fimasartan은 야간 수축기 혈압 비교에서도 valsartan 대비 유의한 강압 효과를 보였다. 이러한 경향은 특히 non-dipping 환자군에서 현저하게 나타났다. 이를 통해 fimasartan은 valsartan 대비 강력한 혈압 강하 효과를 지속적으로 유지하여 안정적으로 혈압을 감소시키는 동시에 야간 혈압 강하에도 효과적임을 보여 24시간 혈압 조절이 필요한 환자에서도 적합한 약제임을 알 수 있다.

 

   
박성하
연세의대 교수
세브란스병원 심장내과

 고혈압 치료에서 fimasartan/amlodipine 복합제의 유익성 

심혈관질환 방지를 위한 혈압 조절 중요성
고혈압이 심혈관계 질환의 주요 위험인자임이 다수의 연구를 통해 입증됐다. 혈압이 20 mmHg 증가할 때마다 심혈관계 질환에 의한 사망 위험도는 2배씩 증가하며, 수축기 혈압(systolic blood pressure, SBP)의 2 mmHg 감소는 관상동맥 심장질환에 의한 사망률을 7% 감소, 뇌졸중에 의한 사망률을 10% 감소시킬 수 있는 것으로 보고됐다. 따라서 고위험군 환자에서 강력한 항고혈압 약물요법을 통해 목표 혈압을 달성하는 것이 중요하다.

고혈압 치료에 있어 병용요법의 필요성
고혈압 환자에서 목표 혈압을 달성하기 위해서는 병용요법이 필수적이다. 단일 요법으로 혈압을 조절하고 있는 환자의 비율은 전체 고혈압 환자의 20~30%에 불과하며, 약 70% 이상의 환자들이 목표 혈압 달성을 위해 병용요법을 필요로 함을 알 수 있다.

국민건강보험공단 데이터베이스의 코호트 조사에 기반한 국내 고혈압 팩트 시트(fact sheet)상으로도 국내 환자의 약 60%는 목표 혈압 달성을 위해 2제 또는 3제 병용요법을 실시하고 있는 것으로 나타났다(NHIBD 2002~2016).

단일제의 증량 혹은 단계적인 조절 요법(stepped care therapy)보다는 초기에 저용량의 병용요법을 실시하는 것이 더 유익하다는 연구 결과도 보고됐다. 

병용요법의 필요성은 가이드라인에서도 강조하고 있다. 최근 미국 고혈압 가이드라인에서는 140/90 mmHg 이상의 모든 고혈압 환자들에서 목표 혈압 달성을 위해 최소 2제 이상의 병용요법으로 치료를 시작할 것을 권고하고 있다. 

한편 병용요법 시 제시되는 문제점 중 하나는 낮은 복약순응도와 그에 따른 약효 감소에 대한 우려다. 이러한 이유로 유럽 가이드라인에서는 순응도 개선을 위해 free combination보다는 single-pill combination 즉, 복합제의 사용을 권고하고 있다.

Fimasartan/amlodipine 임상 2상 연구

이 연구에서는 7일간의 휴약기와 14일간의 위약 투여 기간을 거친 후 대상 환자들을 9개 군으로 무작위 배정해 치료를 시작했다. 환자군은 위약 대조군, fimasartan 30 mg 투여군, fimasartan 60 mg 투여군, amlodipine 5 mg 투여군, amlodipine 10 mg 투여군, fimasartan 30 mg/amlodipine 5 mg 투여군, fimasartan 30 mg/amlodipine 10 mg 투여군, fimasartan 60 mg/amlodipine 5 mg 투여군, fimasartan 60 mg/amlodipine 10 mg 투여군이었다.

일차결과변수는 치료 8주차의 기저치 대비 이완기 혈압(diastolic blood pressure, DBP)의 변화였고, 이차결과변수는 치료 4주차의 기저치 대비 이완기 혈압의 변화, 치료 4주 및 8주차의 기저치 대비 수축기 혈압의 변화, 치료 시작에서 8주차까지의 반응률(목표 혈압 달성률)이었다.

연구 결과 fimasartan/amlodipine 병용 투여군이 amlodipine 및 fimasartan 단독 투여군 대비 투여 8주 후 이완기 혈압의 감소 및 반응률에 있어 더 효과적이었다. 

병용 투여 시 fimasartan, amlodipine의 용량이 증가할수록 혈압 감소의 폭은 점차 증가하는 경향을 보였다. 특히 각 약제의 최대 용량을 사용한 fimasartan 60 mg/amlodipine 10 mg 투여군에서는 투여 8주 후 약 34.5 mmHg의 수축기 혈압 감소와 89.4% 가량의 반응률을 나타내 강력한 효과를 보였다.

이상사례 측면에서도 치료로 인한 이상사례(treatment emergent associated adverse events, TEAEs) 및 심각한 이상사례(serious adverse events, SAEs) 모두 병용 투여군에서 단독 투여군 대비 유의한 차이가 관찰되지 않았다.

Fimasartan/amlodipine 임상 3상 연구
이 연구에서는 4주의 투약 기간 동안 fimasartan 60 mg을 투여했을 때 목표 혈압(수축기 혈압 <140 mmHg) 달성에 실패한 환자들을 대상으로 fimasartan 60 mg/amlodipine 10 mg 병용 투여군과 fimasaran 60 mg 단독 투여군으로 무작위 배정해 8주간 치료했다. 

일차결과변수는 치료 8주 차의 기저치 대비 수축기 혈압의 변화였고, 이차결과변수는 치료 4주차의 수축기 혈압의 변화, 치료 4주 및 8주차의 이완기 혈압의 변화와 반응률이었다.

연구 결과 fimasartan 60 mg/amlodipine 10 mg 병용 투여군은 fimasartan 60 mg 단독 투여군 대비 수축기 혈압의 경우 약 13 mmHg, 이완기 혈압은 약 8 mmHg의 추가 혈압 감소를 보였다.

반응률에 있어서는 fimasartan 60 mg/amlodipine 10 mg 병용 투여군에서 약 82%로, fimasartan 60 mg 단독 투여군 대비 49.2%의 추가적인 이득을 보였다. 안전성 또한 fimasartan 60 mg/amlodipine 10 mg 병용 투여군에서 fimasartan 60 mg 단독 투여군 대비 부작용이 유의하게 증가하지 않았다.

병용요법의 효능 및 안전성
다른 ARB 병용요법과의 비교
Fimasartan/amlodipine 병용요법과 다른 ARB/amlodipine 병용요법의 임상 3상 연구 결과들을 서로 비교한 결과, fimasartan/amlodipine 병용요법은 효과 측면에서 비열등함을 보였으며, 각 임상 연구의 설계 및 일차결과변수는 서로 유사한 경향을 보였다.

Fimasartan 60 mg/amlodipine 5 mg 투여는 전반적으로 다른 병용요법과 유사한 효과를 나타냈으며, valsartan 80 mg/amlodipine 5 mg 투여군, telmisartan 40 mg/amlodipine 5 mg 투여군 등에 비해서는 더 큰 폭으로 수축기 혈압이 감소했다<그림 3>.

   
 

안전성 측면에서 평가했을 때에도 fimasartan 60 mg/amlodipine 5 mg 병용요법은 다른 ARB/amlodipine 병용요법과 비교 시 동등한 수준으로 약물 관련 부작용(drug-related adverse event)이 발생했다.

요컨대 fimasartan/amlodipine 병용요법은 혈압 강하 효과 측면에서 다른 병용요법 대비 비열등한 효과를 보였으며, 부작용 발생 측면에서는 유사한 결과를 보여줬다.

 정리·메디칼라이터부

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