EMPA-REG OUTCOME 심혈관예방효과 입증...계열효과는 논쟁

 

최근 유럽당뇨병학회(EASD)와 ADA(미국당뇨병학회)가 제2형 당뇨병 치료 공동 가이드라인을 발표한 가운데 지침의 변화를 이끈 주요 연구가 재조명되고 있다

이번 지침변화의 핵심은 SGLT-2 억제제와 GLP-1 제제. 특히 지침은 두 제제를 2차 약제(병용요법) 추가 시 당뇨병 환자 중 심혈관질환 또는 심부전이 있으면 우선적으로 처방할 것을 주문했는데 그 배경에는 심혈관질환 예방효과를 입증한 연구가 있기 때문이다.

SGLT-2 억제제의 경우 EMPA-REG OUTCOME(엠파글리플로진) 연구와 CANVAS(카나글리플로진) 연구가 대표적이다.

엠파글리플로진은 EMPA-REG OUTCOME 연구를 기반으로 심혈관질환 예방효과를 입증했다.

연구에 따르면 엠파글리플로진은 위약대비 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3-point MACE)의 전체 발생 위험을 14% 낮췄다. 또한 심혈관계 관련 사망(CV death)을 38%, 모든 원인에 의한 사망(All-cause Mortality)을 32%, 심부전에 따른 입원 위험(Hospitalization for Heart Failure)은 35% 유의하게 감소시켰다.

카나글리플로진도 CANVAS 연구를 통해 위약대비 14%의 심혈관사건 발생 감소 효과를 입증했다. 여기에 조만간 다파글리플로진의 DECLARE 연구가 추가되면 심혈관계 예방 근거는 모두 세 개로 늘어난다.

공동 지침은 이같은 연구를 기반으로 SGLT-2 억제제를 권고했지만 계열효과로 묶는 것은 아직도 논쟁 중이다. 공동 지침에서도 다파글리플로진과 동일한 약제 계열에서 CV 보호 효과 관련 결과는 유사하게 나타났으나, 임상 설계 등이 달라 이를 계열 효과로 단정 짓기에는 확실하지 않다고 부연하고 있기 때문이다.

현재 국내에서는 다파글리플로진과 엠파글리플로진이 시판 중이다. 현재 심혈관계 예방효과를 입증한 제품은 엠파글리플로진이 유일하다. 이애 대항해 다파글리플로진 제조사(아스트라제네카)는 리얼월드연구인 CVD-REAL 연구를 강조해왔는데 DECLARE로 한단계 높은 근거를 제시할 수 있을지 주목된다.

SGLT-2 억제제와 동시에 권고한 GLP-1 제제의 경우도 심혈관계 연구를 기반으로 심혈관계 질환 또는 심부전 환자에게 권고한 것이다. 지금까지 모두 4건의 심혈관 안전성 연구가 진행됐고 이 중 두 건에서 안전성과 더불어 심혈관예방효과가 확인됐다.

LEADER(리라글루타이드) 연구와 SUSTAIN6(세마글루타이드)연구에서는 각각 13%와 26%의 심혈관계 예방 효과가 나타났으며 ELIXA(릭시세나타이드)와 EXSCEL(서방향 엑세나타이드)는 비열등성만 확인했다.

이를 토대로 지침은 GLP-1 제제의 권고를 강조했지만 실제로 세부적인 내용을 살펴보면 심혈관계 예방효과를 입증한 약물은 리라글루타이드와 세마글루타이드만 언급돼 있다. 이 또한 계열효과 논쟁으로 어질 수 있는 부분이다.

이런 상황에서 올해 초 서울의대 임수 교수(분당서울대 내분비내과)는 이에 독일 보쿰대학 Nauck 교수와 공동으로 GLP-1 제제가 계열효과를 내는지 아니면 각 약제별로 다른 것인지를 연구한 끝에 "GLP-1 제제 당뇨병 환자에게 전체적으로 긍정적인 심혈관예방 효과를 보여주는 것은 맞지만, 그러기 위해서는 적절한 용량과 충분한 기간 동안 사용해야 한다"고 결론내렸다.

이와 관련 최근 국제당뇨병대사학회에서 만난 다수의 전문가들은 대체로 유사한 결과가 나올 것으로 기대는 하지만 다른 연구에서 나타난 긍정적인 효과를 다른 약물에도 그대로 적용할 수는 없다면서 이를 해결하기 위해서는 많은 리얼월드 연구를 통해 재현(검증)이 필요하다고 강조했다.

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