최근 유럽당뇨병학회(EASD)에서 공개된 리나글립틴(제품명 트라젠타)의 심혈관 안전성 연구인 CARMELINA 연구가 화제다. 지금까지 해결되지 않았던 DPP-4 억제제의 불확실성을 어느정도 해결했다는 평가와 더불어 약제간 특징도 더 분명해졌기 때문이다. 이를 계기로 DPP-4 억제제의 역할도 다시 새로운 관심사로 떠오를 전망이다.

CAMELINA 연구를 통해 확인된 뚜렷한 근거는 DPP-4 억제제의 심혈관 안전성이다. 이번 연구에서도 리나글립틴의 복합적 심혈관 위험은 위약대비 증가하지 않았다. 전문가들은 4개 연구에서 나타난 공통된 효과를 근거로 남은 DPP-4 억제제들도 유사한 효과가 나올 것으로 기대하고 있다.

하지만 심부전 위험성은 아직 단정할수 없다는 의견이 우세하다. 앞서 SAVOR TIME-53 연구에서 삭사글립틴의 상대적 심부전 위험률이 27%였고, EXAMINE 연구에서도 통계적 의미는 없었지만 알로글립틴의 심부전 위험률은 19%로 나타났기 때문이다.

때문에 많은 당뇨병 전문가들이 마지막 연구인 CARMELINA를 봐야한다고 주장했다. 뚜껑을 열어본 결과 CAMELINA 연구에서 리나글립틴의 심부전 발생률은 6%였으며 위약군은 6.5%로 통계적으로 차이가 없었다.

이와 관련 아주의대 김대중 교수는 "우선 CAMELINA 연구는 DPP-4 억제제인 리나글립틴이 심혈관 위험을 증가시키지 않는 안전한 약제라는 점을 확인시켜준 연구"라고 의미를 부여하면서 "특히 다른 약제에서 논란이 됐던 심부전 발생 불확실성을 해결한 연구였다"고 덧붙였다.

그러나 이번 결과로 모든 DPP-4 억제제의 심부전 꼬리표가 없어질수는 없다는 입장이다. 서울의대 조영민 교수는 "CAMELINA 연구에서 심부전 안전성이 확인됐다고 모든 DPP-4 억제제에 심부전 이슈에 대한 면죄부를 줄 수는 없다"고 지적했다. 결국은 약제별로 따로 봐야한다는 이야기다.

김대중 교수는 "이번에 새로 발표된 미국과 유럽당뇨병학회 공동 편찬한 제2형 당뇨병 가이드라인에서도 삭사글립틴은 심부전 환자에게 피하라고 권고하고 있다. 아직까지 치료제별 심부전 안전성은 별개로 봐야하는게 맞다"고 밝혔다. 이런 의미는 나아가 지금까지 나온 연구만으로 제미글립틴, 테넬리글립틴, 빌다글립틴까지 같이 묶어서 평가할 수 없다는 의미이기도 하다.

이와 함께 신부전(콩팥병) 환자에게 DPP-4 억제제의 유용성을 재확인한 연구로 평가된다. 지금까지 진행된 DPP-4 억제제 심혈관 안전성 연구에서는 2차 종료점으로 신부전 예후를 관찰했는데 대부분 긍정적인 결과가 나왔다. 다만 제대로 평가하기에는 대상군이 적었다는 점이 한계로 지적돼 왔다.

그런 면에서 CARMELINA 연구는 사구체여과율 60 미만의 만성신부전증 환자가 62.3%가 참여했다. 같은 기준의 환자군이 SAVOR 연구에서는 16%, EXAMINE 연구에서는 29%였다. TECOS 연구는 9.3%에 불과했다. 따라서 만성 심부전증 동반 당뇨병 환자의 효과를 보다 확실히 했다는 평가다.

이번 연구에서 모든 신장관련 사건 발생률은 리나글립틴과 위약이 서로 유사했고(HR 1.04)또한 신장질환으로 인한 사망 또는 말기신부전증도 차이가 없었다(HR 0.87). 오히려 신장 미세혈관관련된 예후와 알부민뇨 진행 예후는 통계적으로 우수한 것으로 나왔다(모두 HR 0.86). 특히 알부민뇨 진행 예후는 신장 관련 차 종료점(예후)이었다는 점에서 혜택을 확인했다는 평가다.

김대중 교수는 "미국 유럽 공동 가이드라인을 보면 만성신장질환(CKD) 환자에서도 SGLT-2 억제제가 강조되고 있지만 단백뇨 없이 사구체 여과율이 낮은 신장질환 동반 당뇨병 환자에게 DPP-4 억제제는 혈당조절 효과와 신장 예후를 기대할 수 있는 약제다. 특히 알부민뇨 개선효과도 있다"고 강조했다.

그런 측면에서 보면 리나글립틴은 만성신장병환자에 대한 가장 확실한 근거를 가진 약물로 평가된다.

한편 DPP-4 억제제의 안전성도 재확인한 연구로 평가된다. 이번 연구에서 인크레틴 계열의 최대 단점으로 지적되고 있는 췌장관련 이상반응을 평가했는데 결론적으로 큰 차이가 없었다. 췌장염의 경우 연구자 보고 분석과 보정분석에서 리나글립틴이 조금 더 높았지만 발생건수가 모두 0.5% 이하로 나왔고 암발생률은 이보다 낮은 0.3%로 나왔다.

하지만 낮은 수치라도 DPP-4 억제제에서 두 배 이상 높았고 장기적으로 복용해야하는 만큼 추적 관찰은 필요하다는 의견이 주를 이루고 있다.