리나글립틴(linagliptin)이 대규모 무작위 연구에서 심혈관질환 위험을 높이지 않는다는 긍정적인 성적표를 받아들면서, DPP-4 억제제 심혈관 안전성 연구의 마침표를 찍었다. 

CARMELINA로 명명된 연구 결과에 따르면, 심혈관질환 고위험군인 제2형 당뇨병 환자는 리나글립틴 치료 후 주요 심혈관계 사건(MACE) 또는 사망 위험이 의미 있게 증가하지 않았다.

이로써 리나글립틴은 삭사글립틴, 알로글립틴, 시타글립틴에 이어 심혈관 안전성 검증을 완료한 DPP-4 억제제로 이름을 올리게 됐다. 

주목할 점은 다른 DPP-4 억제제보다 리나글립틴 임상연구에 참여한 만성 콩팥병 환자 비율이 높다는 점이다. 

SAVOR-TIMI 53(삭사글립틴), EXAMINE(알로글립틴), TECOS(시타글립틴) 연구에 참여한 추정 사구체여과율(eGFR) 60mL/min/1.73㎡ 미만군은 각각 15.6%, 29.1%, 9.3%다. 반면 CARMELINA 연구는 62.3%가 eGFR 60mL/min/1.73㎡ 미만의 만성 콩팥병 환자다. 

제2형 당뇨병 환자는 만성 콩팥병을 동반했다면 비동반군 대비 심혈관질환 위험이 높으며, 특히 eGFR이 감소할수록 심부전 위험이 유의미하게 증가한다고 보고된다. 

즉 리나글립틴은 CARMELINA 연구를 통해 신장 기능이 떨어져 심혈관질환 위험이 상당한 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 안전성을 입증했다고 정리할 수 있다. 

아울러 삭사글립틴과 알로글립틴의 발목을 잡은 심부전 위험은 리나글립틴에서 나타나지 않아 DPP-4 억제제가 심부전 위험을 높인다는 오명을 벗겼다. 

이번 연구 결과는 4일(현지시각) 독일 베를린에서 열린 유럽당뇨병학회 연례학술대회(EASD 2018)에서 베일을 벗었다.

CARMELINA, 리나글립틴의 심혈관 안전성·신장 예후 평가

CARMELINA 연구는 리나글립틴에 대한 세 가지 질문에 답을 내놓고자 진행됐다. 

먼저 리나글립틴이 심혈관질환 고위험군인 제2형 당뇨병 환자의 심혈관에 안전한지, 두 번째로 만성 콩팥병을 동반한 제2형 당뇨병 환자의 신장 기능에 영향을 미치는지를 보고자 했다. 마지막으로 심부전 위험이 높은 만성 콩팥병을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 리나글립틴이 심부전 위험을 높이는지를 확인했다.

전 세계 27개국 605곳 의료기관에서 심혈관질환 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자 6979명을 모집해 2.2년(중앙값) 동안 예후를 확인했다. 이들은 리나글립틴 1일 5mg 복용군(리나글립틴군) 또는 위약군에 1:1 비율로 무작위 분류됐다. 약물을 조기 중단한 환자군은 각각 23.9%와 27.4%로 두 군이 비슷했다. 

1차 종료점은 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등 세 가지 MACE가 처음 발생하기까지의 시간으로 정의했다. 2차 종료점으로 말기 신장질환 또는 eGFR이 등록 당시보다 40% 이상 감소, 신장질환으로 인한 사망 등의 신장 예후를 종합적으로 평가했다.

위약 대비 MACE 발생 위험 차이 없어…신장기능 악화 나타나지 않아

최종 결과, 1차 종료점 발생률은 100인년(person-years)당 리나글립틴군 5.63명(12.4%), 위약군 5.77명(12.1%)으로 두 군간 통계적으로 유의미한 차이가 없었다(HR 1.02; 95% CI 0.89~1.17). 게다가 1차 종료점 발생 위험 평가에서 리나글립틴군은 위약군 대비 비열등한 것으로 나타나(P=0.0002 for non-inferiority) 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 안전성을 입증했다.

모든 원인에 의한 사망률은 100인년당 리나글립틴군 4.80명, 위약군 4.69명으로 리나글립틴 치료에 따른 사망 위험이 높지 않았다(HR 0.98; 95% CI 0.84~1.13; P=0.7402 for superiority). 

이와 함께 심부전으로 처음 입원한 환자는 리나글립틴군과 위약군이 100인년당 각각 2.77명(6%)과 3.04명(6.5%)으로 두 군간 의미 있는 심부전 입원 위험 차이가 나타나지 않았다(HR 0.90; 95% CI 0.74~1.08). 즉 리나글립틴은 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았던 것이다.  

뿐만 아니라 리나글립틴은 신장 예후를 평가한 결과에서도 합격점을 받았다. 

2차 종료점 발생률은 리나글립틴군이 9.4%(327명)로 위약군 8.8%(306명) 대비 신장기능이 악화되지 않았으며(HR 1.04; 95% 0.89~1.22), 말기 신장질환 또는 신장질환으로 인한 사망 위험도 상승하지 않았다(HR 0.87; 95% CI 1.69~1.10).

약물 중단으로 이어질 수 있는 심각한 이상반응 발생률과 중증 저혈당을 포함한 저혈당증 발생률도 두 군간 유사한 것으로 조사됐다. 다만 급성 췌장염 및 유천포창(pemphigoid) 등은 전체 환자군에서 드물게 보고됐지만, 리나글립틴군이 위약군보다 더 빈번하게 나타났다. 

학술대회에서 CARMELINA 연구 의미를 총정리한 캐나다 토론토대학 Bernard Zinman 교수는 "CARMELINA 연구를 통해 리나글립틴이 심혈관질환 및 만성 콩팥병을 동반한 제2형 당뇨병 환자의 심혈관에 안전한 치료제임을 입증했다. 또 심부전 위험이 높은 환자에게서도 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다"며 "리나글립틴은 제2형 당뇨병 환자가 간단하게 복용할 수 있는 효과적이면서 내약성이 우수한 치료제다"고 의미를 부여했다.