통풍 치료제로 많이 처방되는 패북소스탯에 대한 안전성 논란이 일고 있는 상황에서 이번에는 신기능 보호기능이 있다는 연구가 나왔다. 사망 위험성 증가에 이은 혜택 근거가 나온 것인데 환자들은 여전히 득과 실에서 위험한 줄타기를 해야 하는 상황이다.

통풍은 퓨린 대사의 이상과 신장에서의 요산 배설 장애로 인해 체내에 과잉 축적된 요산 결정을 백혈구가 탐식하면서 관절과 관절 주위 조직에 재발성 발작성 염증을 일으키는 만성 전신성 대사질환이다.

극심한 통증을 일으키는 관절염으로 발전하기도 하고 또 최근에는 대사증후군과도 관련이 높다는 연구도 꾸준히 나오고 있다. 이를 개선하기 위해 고요산혈증 개선제가 쓰이는데 공교롭게도 모두 안전성 이슈를 달고 있다.

1960년대에 개발돼 1세대로 평가받는 알로퓨리놀은 초창기 통풍 치료에서 혁명적이란 평가까지 받았지만 일부 환자에서 치명적인 알로퓨리놀 과민반응이 나타나면서 혜택과 위험성을 동시에 갖고 있는 약물로 평가받고 있다.

이후 2세대 격인 요산배설촉진제인 설핀파라존과 프로베네시드도 신장기능이 저하된 환자에서 사용하지 못하고 요로결석 기능 부작용이 있다. 또 벤즈프로마론도 치명적인 간독성이 나타나 미국에서는 허가 자체가 안됐다.

CARES 연구 : 패북소스탯 사망률 34% 증가
 
가장 최근에 나온 패북소스탯은 알로퓨리놀과 같이 잔틴 옥시데이즈를 억제하는 요산형성억제제 약물로 기존의 효과와 부작용을 개선한 약물로 평가를 받고 있다.

2018 통풍 가이드라인에 따르면, 잔틴 옥시데이즈를 선택적으로 차단해 효과가 강하고 하루에 한 번 80mg 한 알만 복용하면 되는 편리성을 갖고 있다. 또한 여러 임상 시험에서 혈청 요산을 목표치인 6.0 mg/dL 이하로 우수하게 떨어뜨리는 효과와 안전성을 보인다.

그러나 올해 3월 심혈관계 안전성에 대한 6000여 명 대상 대규모 임상인 CARES 연구 결과가 NEJM에 실리면서 위험논란이 촉발됐다.

이 연구에 따르면, 최초 임상 목적인 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 비안정형 협심증 환자의 긴급 재개통술 등을 포함하는 복합 심혈관 사건 발생률은 패북소스탯군과 알로퓨리놀군 각각 10.8%와 10.4%로 유사했다(HR 1.03 97% CI 0.87-1.23, P=0.66, 비열등성 P=0.002).

하지만 2차 종료점인 심혈관 사망 발생 위험은 대조군대비 패북소스탯군에서 34% 높았으며(HR 1.34 95% CI 1.03-1.73, P=0.034), 모든 원인에 의한 심혈관 사망 또한 22% 증가하면서 안전성 논란에 휩싸였다(HR 1.22 95% CI 1.01-1.47, P=0.04).

이러한 결과로 패북소스탯의 안전성 논란이 현재 진행 중이다.

그사이 최근 신장 보호기능이 있다는 FREED 연구가 나오면서 분위기가 조금 달라졌다. FREED는 일본판 또는 아시아판 CARES 연구라고 볼 수 있다.

혈청 요산수치가 7~9mg/dL인 65세 이상 1070명의 통풍환자를 패북소스탯 또는 알로퓨리놀로 치료한 후 거의 모든 심뇌혈관 사건을 포함한 복합 발생률을 관찰했다. 고혈압, 당뇨병, 신부전(eGFR ≥30 to <60 mL/min/1.73 m), 뇌혈관질환이 있었다.

특히 1차 종료점은 뇌혈관 또는 심혈관질환으로 인한 사망, 심뇌혈관질환의 발생 및 재발, 비치명적 관상동맥질환 발생 및 재발, 입원을 요하는 심장부전, 치료를 요하는 동맥경화성 질환, 각종 신장애(미세알부민뇨(30 이하 300mg/gCr 미만), 경도 단백뇨(0.15 이하 0.50 미만), 뚜렷한 알부민뇨 진행(300이하), 중증 단백뇨 또는 악화(0.50 미만), 크레아티닌 2배 이상 상승, 말기신부전증 진행), 심방세동 발생, 모든 원인으로 인한 사망 등을 포함했다.

FREED 연구 : 페북소스팻 신부전 위험 25% 막아져

3년째 추적 관찰한 결과, 알로퓨리놀군 대비 패북소스탯군에서 1차 종료점 발생 위험이 25% 감소했고(23.3% vs 28.7% HR 0.75 95% CI0.59 to 0.95, P=0.017). 세부적으로 각종 신장애 발생 위험도 25% 감소했다(16.2% vs 20.5% HR 0.745 95% CI 0.562 to 0.987, P=0.04).

게다가 CARES 연구에서 확인된 사망 위험은 차이가 없었다. 모든 원인에 의한 사망, 심뇌혈관 질환 및 신질환 발생으로 인한 사망위험은 두 군 모두 유사한 것으로 나왔다.

연구를 주도한 가와사키의대 Sunao Kojima 교수는 "페북소스탯이 신기능을 보호하는 것으로 나왔고, 또한 우려했던 사망률은 높이지 않았다"며 안전한 통풍치료제를 강조했다.

이처럼 새로운 연구가 나왔지만 안전성 논란이 완전히 불식되려면 시간이 더 필요할 전망이다. 특히 국내 환자를 대상으로 한 관찰 연구가 필요하다는 지적이다.

대한통풍연구회 송정수 회장(중앙대병원 류마티스내과)은 "사망률이 다소 증가된 결과가 나와 논란이 있는 상태에서 최근 나온 신장 보호효과와 사망률 추가 위험이 없다는 근거는 그나마 희망적인 소식"이라고 평가했다.

그러면서 "현재 1차 치료제로 쓰이는 알로퓨리놀도 스티븐스 증후군이라는 치명적 부작용이 있다. 약물 부작용 보상금도 많이 나가고 있다. 그와 중에 심혈관 사망률 이슈가 생겼고 그렇다고 패북소스탯을 안쓸수도 없는 상태"라며 "현재로서는 좀 더 써본 후에 빅데이터 등을 활용해 혜택과 위해를 평가하는 수밖에 없다"고 말했다.

송 교수는 "현재로서는 약물을 처방할 때 안전하게 쓰는 방법 밖에 없다. 통풍이 심혈관 위험과 밀접하다는 연구도 계속 나오고 있어서, 심혈관 위험성이 높은 환자들에게 처방할 때에는 적극적인 모니터링이 필요할 것"이라고 강조했다.

한편 패북소스탯은 지난 2012년 국내에 발매됐으며 본격적인 보험 처방이 된지는 5년이 지났다. 미국은 통풍 1차 치료로 권고하고 있고 유럽은 2차로 권고하고 있다.