비-비타민 K 경구용 항응고제(NOAC) 리얼월드(real-world) 데이터 확보 전쟁에서 우리나라가 네 가지 NOAC 리얼월드 데이터를 전 세계에서 가장 먼저 구축하며 파란을 일으키고 있다. 

실제 임상현장에서 NOAC의 효과와 안전성을 본 리얼월드 연구는 서양에서 주로 진행돼 왔다. 아시아에서는 대만 리얼월드 결과가 발표되면 뒤이어 국내 결과가 공개됐다.

그런데 국내 연구팀이 지난해 리바록사반·다비가트란·아픽사반 리얼월드 결과를 발표한 데 이어, 최근 세계 최초로 에독사반 결과를 공개했다. 이로써 우리나라는 전 세계에서 가장 먼저 네 가지 NOAC 리얼월드 데이터를 확보하면서 리얼월드 연구의 선두주자로 떠올랐다. 

연구를 주도한 서울의대 최의근 교수(서울대병원 순환기내과)는 "에독사반 리얼월드 데이터를 발표한 건 이번이 최초이며, 네 가지 NOAC 리얼월드 데이터를 가진 곳은 전 세계에서 우리나라가 유일하다"며 "지금까지 서양에서 먼저 리얼월드 결과가 발표됐고 이를 분석했지만, 이제는 반대로 전 세계가 우리의 데이터를 분석할 것"이라고 의미를 부여했다. 

- 한국인 대상 NOAC 리얼월드 연구를 진행하게 된 배경은?

네 가지 NOAC은 각 랜드마크 연구 결과를 근거로 임상에 도입됐다. 그런데 환자군 선정기준이 엄격해 제외되는 이들이 많았다. 또 NOAC은 서양에서 개발된 약물이기에, 서양을 중심으로 무작위 대조군 연구 및 리얼월드 연구가 진행됐다. 

결국 국내 임상에서도 NOAC이 비판막성 심방세동 환자들에게 안전한지에 대한 의문이 남아 있었다. 이전까지 NOAC이 국내 환자에게 안전한지를 본 근거가 없어 연구 필요성이 제기됐기에, 한국인 대상의 NOAC 리얼월드 연구를 시행했다. 

- 네 가지 리얼월드 데이터 중 주목해야 할 결과가 있다면?

리바록사반의 출혈 및 사망 위험에 대한 결과다. 지난해 발표된 리얼월드 결과에서 와파린과 비교해 리바록사반의 두개내출혈 위험이 감소했지만 모든 원인에 의한 사망률은 두 군이 비슷했다. 

하지만 지난달 서울아산병원 박덕우 교수와 한국보건의료연구원(NECA)이 발표한 '새로운 항지혈제(항응고제 및 항혈소판제) 사용의 안전성 및 효과 분석' 결과에서는 리바록사반의 주요 출혈 위험이 와파린과 크게 다르지 않았다. 

대신 리얼월드 결과와 달리 모든 원인에 의한 사망 위험은 와파린이 리바록사반보다 높았다. 두 연구 모두 출혈 또는 모든 원인에 의한 사망 위험 측면에서 한국인에게 조금 더 신중히 리바록사반을 투약해야 한다는 결과를 보여준다.

이 같은 차이는 환자 수와 추적관찰 기간이 달랐기 때문으로 추정된다. NECA 연구는 우리보다 더 많은 환자를 분석했고 추적관찰 기간도 더 길었다. 다만 리바록사반과 달리 다비가트란과 아픽사반의 결과는 리얼월드 데이터, NECA 연구 결과가 비슷했다. 

- 에독사반 리얼월드 결과, 신장기능에 관계없이 에독사반 복용 시 뇌졸중 위험이 높지 않았다. FDA 권고와 차이가 있는 이유는?

FDA 권고의 근거가 된 ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 와파린 복용군의 뇌졸중 발생률은 다른 연구와 비교해 상대적으로 낮다. 때문에 리얼월드 결과와 차이가 나타난 것으로 보인다. 

네 가지 NOAC의 랜드마크 연구에서 크레아티닌 청소율이 80mL/min 이상인 와파린 복용군의 평균 뇌졸중 발생률은 연간 1.1%다. 하지만 ENGAGE AF-TIMI 48 연구는 0.76%에 불과하다. 이 때문에 에독사반 복용 시 뇌졸중 발생률이 상대적으로 높아 보이는 것이다.

게다가 우리나라를 포함한 아시아인은 서양인보다 와파린 복용 시 뇌졸중 발생률이 높다고 보고된다. 와파린 복용군의 뇌졸중 발생률을 기존보다 높게 설정해 에독사반 복용군과 비교하면 두 군간 뇌졸중 발생 위험은 큰 차이가 없다. 결국 크레아티닌 청소율이 95mL/min 이상인 환자에게 에독사반을 투약하더라도 와파린과 비교해 뇌졸중 예방에 큰 차이가 없다고 볼 수 있다. 

- NOAC 리얼월드 데이터가 국내 임상에 어떤 영향을 미칠지?

얼마나 많은 의료진이 이번 리얼월드 결과를 받아들일지는 알 수 없다. 하지만 우리나라 세계 최초로 에독사반 리얼월드 결과를 발표했다는 점에는 관심을 가져줬으면 한다. 

이번 리얼월드 연구를 계기로 서양 데이터가 아닌, 우리만의 근거로 치료에 대한 이야기를 할 수 있도록 나아가야 한다. 아직 개원가에서 NOAC 치료 경험이 적어 처방이 많지 않지만, 앞으로 임상에서 처방 경험이 쌓이다 보면 한국인에게 가장 적절한 NOAC 용량에 대한 근거도 마련될 것이다. 

아울러 향후 국내 치료 가이드라인에 NOAC 리얼월드 결과가 인용될 것이다. 와파린보다 NOAC을 선호하는 현 가이드라인 기조는 크게 바뀌지 않겠지만, 이번 리얼월드 결과가 NOAC을 권고하는 또 다른 근거가 될 것이다.

- 마지막으로, 현재 NOAC 급여에 아쉬움이 있다면?

국내에서는 CHA2DS2-VASc 점수가 2점 이상이면 1차 약제로 NOAC 보험급여가 가능하다. CHA2DS2-VASc 점수는 성별에 따라 여성이라면 1점을 부여하지만 남성은 아니다. 즉 CHA2DS2-VASc 점수 평가 시 고혈압, 당뇨병 등의 질환을 동반해 1점을 추가한다면 여성은 2점으로 NOAC 보험급여를 받을 수 있지만, 1점인 남성은 비보험으로만 처방받을 수 있다.

그런데 국내 데이터를 보면, 1점인 남성은 1년 뇌졸중 발생률이 1.47%다. 보험이 적용되는 2점 여성의 뇌졸중 발생률은 0.77%로, 1점인 남성보다 낮다. 남성의 뇌졸중 발생 위험이 여성보다 높은데도 불구하고 우리나라에서 CHA2DS2-VASc 점수가 1점인 남성은 보험적용을 받지 못해 안타깝다. 

학회 차원에서 이 같은 문제를 제기하고 있지만, 변화가 쉽지 않은 상황이다. 앞으로 이들도 NOAC 보험급여가 가능해지도록 보완이 필요하다.