PARP(Poly-adenosine Diphosphate-ribose Polymerase) 억제제들이 BRCA 돌연변이 양성 유방암 환자 임상에 잇달아 성공하면서 기대감이 커지고 있다. 당장 치료옵션이 없었던 삼중음성 유방암 환자들도 표적항암 치료가 가능할 전망이다.  

NEJM은 최근 탈라조파립의 3상 연구인 EMBRACA 연구를 게재했다. EMBRACA는 431명의 BRCA1/2 유전자 돌연변이를 가진 진행성 유방암 환자를 대상으로 경구용 치료제 탈라조파립 1mg을 표준 단일 치료(카페시타빈, 에리불린, 젬시타빈, 비노렐빈 중 하나 택)와 비교한 무작위, 오픈라벨, 3상 연구이다.

1차 종료점은 눈가림 독립 중앙 분석(blinded independent central review)에 의한 무진행생존율(PFS)로 평가했다. 평균 11.2개월 추적 관찰한 결과, 탈라조파립 치료군의 PFS는 8,6개월이었으며 표준 단일 치료군인 5.7개월로, 통계적으로 탈라조파립 치료군은 상대적 질병 진행 또는 사망위험을 45% 낮췄다.(HR 0.54; 95% CI, 0.41 to 0.71; P<0.001).

이같은 효과는 BRCA 유전자 돌연변이 타입에 따른 하위 분석에서도 나타났다. 전체 환자 431명 중 BRCA1과 BRCA2유전자를 가진 환자는 각각 183명과 225명이었는데 상대적 질병 진행 또는 사망위험을 각각 41%와 53%낮췄다. 이는 삼중음성유방암(에스트로겐 음성, 프로게스테론르몬 음성, HER2 음성) 치료 가능성을 의미한다.

뿐만 아니라 호르몬 수용체(리셉터) 상태에 따라 삼중 음성 유방암과 호르몬 수용체 양성 환자로 나눴을 때에도 생존율 개선 효과가 뚜렷했다. 질병 진행 또는 사망위험을 각각 40%와 53% 낮췄다.

특히 탈라조파립은 뇌전이 이력이 있는 환자에서 더 큰 생존율 개선 효과가 나타났는데 이 경우 질병 진행 및 사망위험을 68% 가량 낮춘 것으로 평가됐다. 하위분석에서 통계적으로 유효하지 않았던 유일한 항목은 이전 백금치료경험이 있는 환자군이었다.

객관적 반응률도 앞섰다. 탈라조파립의 전반적인 반응률은 62.6%였으며, 표준 단일약 치료군은 27.2%로 두 배 이상의 차이를 나타냈다(62.6% vs. 27.2%; odds ratio, 5.0; 95% CI, 2.9 to 8.8; P<0.001). 완전반응은 각각 5.5%와 0%, 부분반응은 57.1%와 27.2%, 질병안정은 21.0%와 16.7% 수준이다.

다만 이같은 차이가 전체 생존율로 이어지지 않았다. 전체 생존율(중앙값) 중간 분석 결과는 탈라조파립 치료군과 표준 단일약 치료군 각각 22.3개월과 19.5개월로 통계적인 차이는 없었다(HR 0.76; 95% CI, 0.55 to 1.06, P = 0.11).

한편 이상반응은 전체적으로 유사한 것으로 나타났다. 탈라조파립 치료군과 표준 단일약 치료군의 중증 이상반응 발생률은 31.8%와 29.4%로 유사했고,3/4 등급의 중증 이상반응 발생률 또한 25.5%와 25.4%로 거의 같았다. 약물과 관련된 중증 이상반응은 두 군 모두 9% 가량 발생했으며, 영구적 약물 중단율은 5.9%와 8.7%를 기록했다.

주 연구자인 텍사스의대 D 앤더슨 암센터 Jennifer K 교수는 논문 논평에서 "진행성 유방암 환자에서 탈라조파립은 표준 화학치료보다 높은 생존율 개선효과를 기대할 수 있다"면서 "아직 아직 전체 생존율 개선까지 이어지지는 못했지만 긍정적인 결과를 기대하고 있다"고 말했다.

OlympiAD 연구 42% 개선

이같은 결과가 나오면서 OlympiAD 연구 결과도 재주목받고 있다. OlympiAD는 올라파립의 유방암 3상 연구로 EMBRACA 연구 디자인과 거의 유사하다. BRCA 유전자 양성이면서 HER2 음성인 전이성 유방암 환자 302명이 참여했다. 환자들을 무작위로 나눠 올라파립 300mg(하루 두번) 또는 단일 표준 화학치료를 한뒤 1차 종료점을 무진행 생존기간을 평가했다.

평균 14개월 추적 관찰한 결과 올라파립 치료군과 단일 표준 화학치료군의 무진행 생존기간은 각각 7.0개월과 4.2개월로, 올라파립이 질병 진행 및 사망위험을 42% 낮춘 것으로 나타났다(HR 0.58; 95% CI 0.43 to 0.80; P<0.001). 전반적인 반응률은 각각 59.9%와, 28.8%였다. 또한 다양한 하위분석에서도 전반적으로 올라파립치료군에서 혜택이 나타났는데 삼중음성유방암 환자에서의 질병 진행 및 사망위험이 화학치료법 대비 57% 감소했다.

다만 탈라조파립과 달리 호르몬 양성 환자에서는 효과가 나타나지 않았고 BRCA2 유전자 양성인 환자에서도 효과가 없었다. 또 이전 백금화학요법 치료 경험이 있는 환자에서도 생존율 개선효과가 없었는데 이는 탈라조파립 연구 결과가 유사했다. 전체 생존율은 차이가 없었다(HR 0.90 (95% CI, 0.63.1.29).

그밖에 3등급 이상의 이상반응은 올라파립군과 단일 화학요법군 각각 36.6%와 50.5%로 나타났으며, 이중 가장 많은 빈도는 빈혈로 각각 16.1%와 4.4%를 차지했다.

삼중음성유방암 치료 가능성 확인

이처럼 PARP 억제제의 유방암 임상이 연달아 1차 종료점 달성에 성공하면서 유방암 공략을 위한 판매 전략도 본격화될 전망이다. 특히 삼중음성유방암 환자들을 위한 치료가 열렸다는 평가다.

가톨릭의대 채병주 교수(서울성모병원 유방외과)는 "현재 삼중음성유방암 환자중 BRCA 유전자가 있는 환자들은 30% 내외 수준이다. 또 BRCA 유전자 양성인 환자는 70%가 삼중음성유방암으로 진단받고 있다. 그럼에도 불구하고 아직 이렇다할 치료제가 없는 현실이었는데 PRAP 억제제의 임상 성공으로 많은 환자가 혜택을 볼 수 있게 됐다"고 말했다.

한편 국내에서는 아직까지 PRAP 억제제가 유방암 적응증을 받은 약물은 없다.