최근 '뇌졸중 재발 예방의 최신지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다.
윤병우 교수(서울의대)가 좌장을 맡았고 차재관 교수(동아의대), 홍근식 교수(인제의대), 임재성 교수(한림의대)가 강연했다.
본지에서는 이날의 강연을 요약·정리했다.

     뇌졸중에서의 항혈소판 요법(Anti-platelet therapy in stroke)      

Aspirin의 뇌졸중 재발방지 효과
Aspirin은 1997년부터 급성기 뇌졸중 환자에게 사용해 온 최초의 항혈소판 약제이다.

영국 옥스퍼드 대학의 연구결과에 따르면 허혈성 뇌졸중 발생 후 급성기에서 aspirin의 투여는 뇌졸중 재발을 60% 감소시켰으며, 또한 뇌졸중 재발 시에도 중증도 개선에 큰 효과를 보였다.

Aspirin의 효과는 투여 2~3일 후 가장 높으며 투여 21일 이후에는 출혈 부작용이 효과를 상회하는 것으로 나타났다.

항혈소판 병용요법의 유익성-CHANCE trial, POINT trial

Aspirin에 clopidogrel, ticagrelor 등 다른 기전의 항혈소판 약제를 추가할 때, 허혈성 사건(ischemic event)의 발생 빈도는 약 20%씩 감소한다<그림1>.

불안정한 뇌졸중 환자들을 대상으로 한 여러 과거 임상연구 결과들은 항혈소판 병용요법의 유익성을 입증한다.

CHANCE trial에서는 경미한 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈증(transient ischemic attack, TIA) 발생 24시간 이내이면서 NIHSS 점수 3점 이하인 환자들을 대상으로 aspirin 또는 aspirin/clopidogrel을 투여한 후 90일 이내 재발빈도를 비교했다.

Aspirin/clopidogrel 병용투여군에서 재발률은 8.2%로 나타났고, 11.7%였던 aspirin 단독투여군의 재발률 대비 통계적으로 유의하게 낮았다(hazard ratio, 0.68; p<0.001).

또한 21일까지 병용요법을 유지한 이후 clopidogrel만 단독 투여했을 때 주요 출혈(major bleeding) 발생빈도는 0.3% 수준에 그쳤다. POINT trial은 CHANCE trial과 유사하나, 경미한 뇌졸중 또는 TIA 발생 12시간 이내의 환자를 대상으로 했다. 또한 CHANCE trial에서 병용투여를 21일동안만 사용한 반면 POINT trial에서는 90일까지 유지했다.

그 결과 aspirin/clopidogrel 병용투여군과 aspirin 단독투여군에서의 재발률은 각각 5%와 6.5%로, 병용투여군에서 유의하게 낮았다(p=0.02). 그러나 CHANCE trial과는 다르게 출혈 발생빈도가 병용투여군에서 더 높게 나타났는데, 이는 대개 두개내출혈(intracranial hemorrhage)등의 주요 출혈이 아닌 경증의 출혈이었다. 이 결과는 CHANCE trial 대비 2배의 clopidogrel 도입 투약량(600 mg)에 기인하는 것으로 보인다.

항혈소판 병용요법이 유효한 환자유형의 선별

항혈소판 병용요법이 유효할 것으로 예상되는 불안정한 뇌졸중 환자들은 특징지어질 수 있다.

CHANCE trial의 하위집단 분석 결과, MRI 상 단일경색이 아닌 다중경색(multiple infarction)이 있는 환자에서만 aspirin/clopidogrel 병용요법이 유의한 효과를 나타내는 것이 확인됐다. 이들 다중경색 환자의 65.1%는 대형동맥 죽상 경화증(large artery atherosclerosis)이었다.

POINT trial에 따르면 TIA 그룹 역시 ABCD 점수가 5점 이상인 재발위험이 높은 환자군에서 aspirin/clopidogrel 병용요법이 더 유효했다.

한편 열공성 뇌경색(lacunar infarction)에서는 재발보다는 진행이 빈번하며, 진행은 대개 혈류역학적 변화에 기인하기 때문에 적극적인 항혈소판 요법보다는 혈압 및 혈류량의 조절 등이 환자 예후에 더 결정적이다.

상기한 CHANCE trial과 POINT trial에서는 재발위험이 낮은 환자의 비율이 높아 최적의 결과를 보기 어려웠다.

이상에서 알 수 있듯이 뇌졸중은 병변에 따라 양상이 매우 다양하기 때문에, 큰 분류로 선택된 대상 환자군 내에서도 개개 특성에 따라 치료의 결과가 상이할 수 있다.

따라서 해당 요법이 유효할 것으로 예측되는 환자를 선별하여 적절한 시기와 용법으로 항혈소판 약제를 사용해야 할 것이다.

     Aspirin/ERDP 요법의 임상시험 근거와 치료가이드라인     

국내 뇌졸중 예방을 위해 새로운 1차약제로 출시된 아디녹스는 aspirin/dipyridamole의 복합제다.

Dipyridamole은 혈장 아데노신을 증가시켜 혈소판 응집을 억제하며, cGMP를 증가시켜 혈소판 활성화를 막는 기전을 가짐으로써 aspirin 단독요법에 비해 더 강력한 혈전 억제효과를 기대할 수 있다.

Aspirin/dipyridamole 요법의 효과와 안전성은 많은 임상시험을 통해 입증되었다<그림 2>.

Aspirin/ERDP 요법의 유익성-임상연구 결과의 비교
ESPS trial에서 위약과의 비교 결과 33.5%의 재발감소 효과가 있었던 aspirin/dipyridamole 요법은 ESPS-2 trial에서 또한 aspirin 혹은 dipyridamole 단독요법 대비 증가된 유효성을 보였다.

3개월 이내에 뇌졸중 또는 TIA를 경험한 환자를 대상으로 한 ESPS-2 trial에서 aspirin/dipyridamole 병용투여가 aspirin 단독투여 대비 뇌졸중 재발의 상대위험도를 23% 감소시켰다.

ESPS-2 trial에서 뇌졸중 재발 예방효과가 4개 치료군 중 aspirin/dipyridamole군이 가장 우수했고, 출혈 발생빈도는 aspirin 단독투여군과 aspirin/dipyridamole 군이 유사한 수준이었다.

따라서 aspirin에 dipyridamole을 추가하는 전략은 유효성은 더 우월하나 부작용은 증가되지 않는 적합한 요법인 것으로 나타났다.

또한 ESPRIT trial에서 허혈성 사건 및 주요 출혈을 모두 고려했을 때 aspirin/dipyridamole 투여군에서 aspirin 투여군 대비 20%의 위험 감소 효과를 보였다. 

PRoFESS trial에서는 aspirin/dipyridamole 요법과 clopidogrel 요법을 비교했다. 그 결과 aspirin/dipyridamole 투여군과 clopidogrel 투여군 간에 뇌졸중 재발률에 차이가 없었고, 주요 출혈 위험은 증가한 결과를 보였다.

하지만 해당 trial에서는 aspirin/dipyridamole 투여군에서 두통 등의 부작용으로 인해 16%가 약물을 중단했는데 이 때문에 재발위험의 감소가 이뤄지지 않았을 수 있다는 분석이 있었다. 

Aspirin/ERDP의 부작용과 예방전략
상기 임상시험에서 약물 중단의 주된 사유였던 dipyridamole 관련 두통은 치료시작 후 3일까지 가장 높은 빈도로 발생한다. 그러나 치료 초기에 dipyridamole의 1일 투여용량을 감량했을 때 두통의 발생빈도는 유의한 수준으로 감소하는 것으로 알려져 있다.

따라서 aspirin/dipyridamole의 표준요법은 1일 2회 투여이나, 두통이 우려될 경우 치료 초반에는 아침-aspirin 단일, 저녁-aspirin/dipyridamole 을 투여하다가 적응 후 표준요법을 재개하는 방법을 고려할 수 있다.

항혈소판 요법에 있어 가장 우려되는 부작용은 출혈이고 이 중 2/3는 위장관계 출혈이며, 75세가 넘어가면 위장관계 출혈에 대한 hazard ratio가 3배 정도 올라가는 것으로 알려져 있다.

영국 옥스퍼드 대학 Rothwell 교수는 75세 이상의 고령자는 위장관계 출혈 고위험군으로 판단되므로 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI) 등의 위장관계 약물의 사용을 권고했다.

Aspirin/ERDP와 PPI 병용 시 dipyridamole의 약동학 결과에 차이가 없으며 이것은 dipyridamole이 PPI에 interaction을 받지 않는다는 것을 보여준다.

Aspirin/ERDP 사용에 관한 국내외 가이드라인

미국심장학회 및 미국뇌졸중학회(AHA/ASA)에서 제시한 가이드라인에 따르면, TIA 또는 허혈성 뇌졸중 후 재발의 초기 예방에 aspirin과 서방형 dipyridamole의 병용요법이 권장된다(Class I, 근거수준 A). 

그 외 미국흉부의사학회(ACCP), 전미뇌졸중학회(NSA), 유럽뇌졸중학회(ESO) 등의 국제 가이드라인에서도 aspirin/dipyridamole의 사용을 최고 근거수준으로 권고하고 있다. 국내 뇌졸중 진료지침에서도 '비심장탓 색전성 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈의 항혈전제 치료' 항목에서 aspirin/dipyridamole이 1차 선택약제로 명시돼 있다(근거수준 Ib, 권고수준 A).

   혈관성 인지장애(vascular cognitive impairment, VCI)에서의 항혈소판 요법   

뇌졸중 환자에서 이차적 예방 요법의 효과를 5년 이상 장기적으로 추적한 결과 항혈소판 병용요법이 인지기능 지표의 개선에 유익성을 보였다.

병용요법의 74%는 aspirin/dipyridamole 조합이었다. 항혈소판 약제는 다음의 두 측면에서 혈관성 인지장애(vascular cognitive impairment, VCI) 개선에 기여할 수 있다.

VCI에서 항혈소판 약제의 유익성 근거
1) 뇌졸중과의 연관성 - 미국 미시간 대학의 Levine 박사 연구진의 보고에 따르면, 뇌졸중이 발생하면 발생시점을 기점으로 전반적 인지기능, 학습, 언어기억능력 등이 급격히 저하된다.

따라서 뇌졸중의 예방은 인지장애 개선에 상당히 중요한 부분이며, 이를 위한 항혈소판 약제의 유익성 또한 매우 명확하다.

2) 허혈성 변화 및 소혈관 질환과의 연관성 - Dipyridamole은 아데노신 및 cGMP를 매개해, cilostazol 등과 더불어 혈관내피세포와 평활근을 조절하여 소혈관 질환 진행을 예방할 수 있다.

이에 따라 항혈소판 요법에 의한 백질의 변화, 대뇌 소혈관 질환, 나아가 인지기능의 변화를 본 임상연구도 진행된 바 있다.

 Discussion 

Q1. 병용요법 이후 단독요법으로의 전환에 어떤 기준이 있는지?
홍근식: MOSAIC trial에 따르면 1년 내에 생기는 뇌졸중의 재발 중 2/3가 90일 이내에 일어나기 때문에 재발 예방을 위한 aspirin과 clopidogrel 병합요법은 90일 이내의 초기에 주로 권고된다. 3개월 이상은 사용하지 않기를 권한다. 특히 aspirin과 clopidogrel 병합요법은 장기사용 시 출혈위험이 불가피하기 때문에 반드시 단독요법으로의 전환이 필요하다. 전환할 약제의 종류에 대해서는 임상 비교연구가 없어 특정 약제를 추천하기 어렵다. 

Q2. 뇌졸중의 2차예방 임상연구 중에, 재발 시 중도탈락 가능성이 높은 상황에서 환자의 인지기능을 추적 평가하는 것이 현실적으로 합당한 설계인가?
환자 재발 시 감각운동 신경의 변화나, 정신상태의 변화까지 고려해 점수화할 수 있는 지표가 있다면 좋을 것 같다.
임재성: 연구 가설에 따라 다르다. 일례로 일부 연구에서는 재발 자체에 따른 인지기능 변화를 추적하기보다는, 약물 투여에 의한 혈관병태생리학적 요인에 의한  결과 변화를 보고자 했다. 인지기능 평가는 환자 재발 후에도 단순한 구두 검사로 가능한 MoCA 5-min protocol, NINDS-CSN 5-min protocol 등이 존재한다.

Q3. Dipyridamole에 의한 두통 우려로, 반 알씩 먹거나 1일 1회 투여 용법은 없는지?
홍근식: 캡슐이라 잘라 쓸 수 없기 때문에 발표에서 언급한, 아침-ASA, 저녁-ASA/ERDP 가 일종의 감량 전략이다. Dipyridamole과 유사 약제인 cilostazol로 진행한 임상연구인 PICASSO trial에서는 2년간 추적 연구 시 두통 부작용으로 인한 임상 중단 비율을 줄이고자 환자 교육 등을 통해 노력한 결과, 이전 trial에 비해 순응도가 상당히 개선된 결과를 얻었다. 투여 전 환자순응도 관리가 중요하다.

Q4. Aspirin 단독, clopidogrel 단독 또는 aspirin/clopidogrel 병용투여 후 허혈성 뇌졸중 재발 시 어떻게 하시겠는지? 
차재관: 일단 급성기에는 2제 요법을 쓸 것이다. 2제 요법 시에도 출혈 발생 빈도가 생각보다 상당하다. 단순히 항혈소판 약제를 늘려가기 보다는 그 외 다른 위험인자나 뇌혈관적인 요인, 메커니즘을 고려해 치료전략을 세워야 한다고 생각한다.

Q5. 급성기 때 aspirin/clopidogrel/dipyridamole 또는 cilostazol의 3제 요법에 대해서는 어떻게 생각하시는지?
차재관: 3제 요법 임상연구에서 실패하여 중단된 예가 있다. Clopidogrel이 포함된 병용요법 시 3제로 넘어가기 쉽지 않다. 효과가 더 있을 것이라고 생각하지 않는다.
윤병우: 항혈소판제 투여 이후  재발 시 새로운 약제로의 2제 요법, 약제 전환 등을 고려 가능하다. 아디녹스 출시로 뇌졸중 재발 예방을 위한 항혈소판제 요법의 선택지가 많아져 임상가에게 도움이 될 것으로 기대한다. 

정리·메디칼라이터부