최근 '한국 당뇨병 환자 치료를 위한 새로운 조합의 약물 치료 전략'을 주제로 심포지엄이 개최됐다.

좌장은 연세의대 차봉수 교수가 맡았고, 명지병원 이재혁 내분비내과 과장과 가톨릭의대 이승환 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연과 토의 내용을 요약 정리했다.
 

       Chairman’s comment       
TZD는 의료인인 제 삶에서 여러 가지 생각을 들게 한 약제입니다. 약물 치료를 오래 하고 계신 일본 의료진의 강의를 들어보면 새로운 치료 방법에 대해 유용한 정보를 얻을 때가 있습니다.

환자가 합병증을 줄이고 장기적으로 오래 약물 치료를 받을 수 있어야 한다고 생각합니다. 당뇨병 신약이 많이 개발된 지금, 새로운 치료 전략을 찾을 수 있는 기회가 온 것이라고 봅니다.
 

        한국 당뇨병 환자에서 TZD 임상 데이터 리뷰         

당뇨병과 비만

남성은 40-50대 중년에서 당뇨병 유병률이 높고, 여성은 고령에서 당뇨병 유병률이 높다. 한편, 남성은 40-50대 중년에서 비만율이 높고, 여성은 고령에서 비만율이 높아 당뇨병과 비만이 서로 상관관계가 있음을 알 수 있다. 

김성래 교수 등은 2015-2016년 당뇨병으로 새롭게 진단받은 국내 제2형 당뇨병 환자들의 임상적 특징을 분석했다.

당뇨병으로 처음 진단받은 한국인 환자 912명을 대상으로 인슐린 저항성(단독), 인슐린 분비능 이상(단독), 인슐린 저항성 및 분비능 이상, 기타 항목으로 당뇨병 발병 원인을 분석한 결과, 체질량지수(BMI, kg/m2)가 25 이상인 경우 인슐린 저항성(단독) 발생률이 높은 경향을 보였다.

BMI가 높을수록 인슐린 저항성 비율이 높았고, 당뇨병의 주 원인이 인슐린 저항성인 비율은 높은 연령 보다 낮은 연령에서 더 높게 나타났다. 

국내 혈당 조절 실태

2018년 국민건강영양조사 자료에 따르면 thiazolidinedione (TZD) 계열 약물의 사용량은 10년 동안 일정한 수준을 유지하고 있다. TZD가 여러 가지 약제와 병합해 사용하는 것이 가능하다는 점을 감안하면 안타까운 일이다. 2009-2010년과 비교하면 metformin+TZD 병용요법 또는 sulfonylurea+TZD 병용요법의 처방률은 갈수록 감소해 최근에는 매우 낮은 수준을 유지하고 있다. 

2013-2016년 국내 당뇨병 유병자의 혈당 조절 상태를 조사한 결과 당화혈색소가   6.5% 미만으로 혈당 조절이 잘 되는 경우는 4명 중 한 명에 불과하였고, 7.0% 미만으로 조절되는 경우는 절반에 머물렀다.

당화혈색소가 8.0% 이상으로, 적극적인 치료가 필요한 경우는 21%였다. 당뇨병을 이미 진단받은 사람으로 국한해 조사했을 때도 유사한 양상을 보였다. 많은 당뇨병 약제가 개발됐고 다양한 조합의 병용요법이 시행되고 있음에도 불구하고 국내 당뇨병 유병자의 혈당 조절은 개선돼야 할 점이 많다.

TZD 병용요법
제2형 당뇨병이 진행될수록 베타세포 기능 저하가 악화되고 간의 포도당 생성이 증가한다. 당뇨병을 진단받은 시점부터 중증 당뇨병까지 질병의 진행 상황에 따라 사용할 수 있는 다양한 약제가 있다.

예를 들어 metformin 단독 및 metformin 병용요법은 초기부터 사용할 수 있는 약제이다. TZD의 경우 경증부터 중증 당뇨병까지 넒은 스펙트럼으로 사용할 수 있고, 여러 임상 근거를 가지고 있으며, 다양한 약제와 병용요법이 가능하다.

Metformin/lobeglitazone 0.5 mg 병용요법과 metformin/pioglitazone 15 mg 병용요법을 비교한 임상연구에서 연구 24주 차 당화혈색소는 양 군 모두 0.8% 감소했다(p<0.0001).

Metformin/lobeglitazone 0.5 mg 병용요법과 metformin/pioglitazone 15 mg 병용요법을 52주 간 비교한 연구에서 24주 차 및 52주 차 혈당강하 효과를 비교한 연구에서도 두 병용요법 모두 효과적으로 당화혈색소를 감소시켰다.

이와 같은 임상 근거로 비춰볼 때 metformin/TZD 2제 요법 또는 다른 2제 요법에 TZD를 추가하는 약물 치료법을 사용한다면, 당화혈색소 7% 미만의 목표에 한걸음 더 다가갈 수 있을 것으로 생각된다. 

국내에서 다양한 임상 환경에서 lobeglitazone을 복용하는 제2형 당뇨병 환자에서 약물 반응에 영향을 미치는 매개 변수를 조사하기 위한 연구가 시행됐다. 

Lobeglitazone 0.5 mg을 단독투여하거나, lobeglitazone 0.5 mg을 추가적으로 180일 이상 연속적으로 복용한 400명 이상의 환자를 피험자로 했으며 응급 상황으로 insulin을 사용한 환자, 최근 3개월 내에 다른 TZD 계열 약물을 사용한 환자는 제외됐다. 나이, 성별, 당뇨병 유병기간, 경구용 혈당강하제 복용과 합병증 여부, 체질량지수(BMI, kg/m2), 당화혈색소, 혈중 C-peptide, 인슐린 수치 등의 매개 변수를 분석했다.

Lobeglitazone에 치료 반응이 좋았던 환자군은 당화혈색소가 높고, 인슐린 저항성이 높은 경향을 보였다. 또한 metformin/lobeglitazone, sulfonylurea/lobeglitazone, DPP-4 억제제/lobeglitazone의 당화혈색소 강하 효과를 비교한 결과, DPP-4 억제제를 투여 중인 환자에서 lobeglitazone에 대한 치료 반응도 더 높게 나타났다<그림 1>. 

결론

최근 새로운 약제들이 출시했음에도 불구하고 목표 혈당 조절률이 25%로 낮은 수준이기 때문에 효과적인 약물 조합이 중요할 것으로 생각된다.

TZD는 당뇨병 이전 단계부터 효과적이라는 임상 자료를 가지고 있으며 전 단계에서 임상데이터를 보유하고 있으므로 효과적인 혈당 조절 및 합병증 예방에 도움을 준다.

       TZD와 SGLT-2 억제제 병용 데이터 리뷰를 통한 당뇨병 치료의 새로운 패러다임       

TZD와 SGLT-2 억제제의 혈당 강하 효과
2017년 당뇨병 진료 지침을 보면 현재 TZD와 SGLT-2 억제제의 병용요법이 가능하며, metformin/TZD 병용요법에 SGLT-2 억제제를 3제 요법으로 추가하거나, metformin/SGLT-2 억제제에 TZD를 3제 요법으로 추가하는 것이 가능하다. 

SGLT-2 억제제의 독특한 작용 기전으로 인해 다른 다양한 당뇨병 약제와 작용 기전이 겹치지 않아 병용요법이 용이하다는 것이 특징이다.

TZD가 간, 근육, 지방세포에 작용함과 동시에 SGLT-2 억제제가 신장에 함께 작용한다면 상당히 강력한 치료 효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대된다. 

TZD와 SGLT-2 억제제의 공통점은 췌장을 자극하지 않는다는 점이다. TZD는 인슐린 반응증강제(sensitizer)로 작용하고, SGLT-2 억제제는 인슐린과는 독자적으로 작용하며 혈당을 배출한다는 점에서 두 약제를 함께 사용했을 때 시너지 효과가 있을 것으로 보인다. 

심혈관계에 미치는 영향
2017년 발표된 논문에서는 심부전 및 다른 심혈관질환, 죽상동맥경화증을 동반한 당뇨병 환자에게는 metformin에 추가할 2차 약제로 SGLT-2 억제제를 권고했다. 또한 뇌졸중, 일과성 허혈발작이 있는 환자에게는 metformin에 추가할    2차 약제로 TZD를 권고했다. 

PROactive 연구에서 TZD는 심혈관질환을 16% 감소시켰다. IRIS 연구에서 TZD는 뇌졸중 위험을 24% 감소시켰다. 혈압 강하, 죽상동맥경화증 감소 효과 등이 이러한 심혈관질환 감소 효과를 가져온 것으로 생각된다. 

국내에는 제 2형 당뇨병 환자들의 약 50~70%가 비알코올성 지방간을 동반하고 있다. 비알콜성 지방간 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자에게 lobeglitazone을 24주 동안 투여한 후, 간 내 지방량 감소효과 및 안전성을 평가한 24주 다기관, 전향적, 단독군 임상연구에서 lobeglitazone은 CAP (controlled attenuation parameter) 및 AST/ALT를 유의하게 감소시켰다.
Ipragliflozin과 pioglitazone의 지방간 감소 효과를 비교한 연구에서는 두 약제의 지방간 비율(L/S) 감소 효과가 유사하게 나타났다. 

TZD/SGLT-2 억제제 병용요법의 다면적 효과
TZD의 이상반응으로 체중 증가가 잘 알려져 있다. 한편, SGLT-2 억제제를 사용했을 때 나타나는 체중 감소 효과는 SGLT-2 억제제와 다른 약제를 병용했을 때도 유지되는 것으로 확인됐다.

Empagliflozin과 다른 당뇨병 치료제와의 병용요법을 비교한 연구에서 TZD/SGLT-2 억제제 병용요법은 약 2.5 kg의 체중 감소 효과를 나타냈다.

이는 TZD와 SGLT-2 억제제를 함께 사용할 경우 TZD의 이상반응인 체중 증가 현상이 상쇄될 수 있음을 의미한다.

게다가 empagliflozin은 심부전으로 인한 입원률을 35% 정도 감소시키는 것으로 분석됐다. 또 최근 발표된 연구에서 dapagliflozin은 심부전 위험을 최대    39%까지 감소시켰다. 

결론
여러 연구 결과를 종합해 볼 때 TZD와 SGLT-2 억제제 병용요법은 효과적으로 혈당을 강하시키는 동시에 심혈관 및 지방간 감소 효과를 얻을 수 있고, TZD의 체중 증가 현상을 상쇄할 수 있을 것으로 기대된다.

       Discussion       

정인경(경희의대 교수): TZD 투약으로 인해 부종이 발생했을 때, 용량을 절반으로 줄여 사용했더니 결과가 좋았던 경험이 있습니다.

BMI가 높은 환자에서는 sulfonylurea로 인한 체중 증가가 우려돼 DPP-4 억제제를 사용하는 경향이 있습니다. Metformin/DPP-4 억제제에 TZD를 추가해 사용했을 때 반응이 좋다는 연구 결과가 인상적이었습니다.

TZD는 사용 기간이 길어져도 반응성이 유지된다는 장점이 있습니다. TZD가 혈당 강화 효과가 좋음에도 불구하고 체중 증가가 불편해 환자의 복약 순응도가 좋지 못한 경우가 있는데, TZD로 인한 부종이나 체중 증가를 불편해 하는 환자들에게 SGLT-2 억제제를 같이 사용해 이상반응이 감소한다면, 더 좋은 치료 결과가 있을 것으로 생각합니다. 

권혁상(가톨릭의대 교수): 개인적으로 sitagliptin/metformin 복합제를 1일   2회 투여하다, 1일 1회로 변경하고 lobeglitazone을 추가해 효과적으로 혈당을 관리한 경험이 있습니다.

정리·메디칼라이터부