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혈액뇌장벽 투과도 증강시키는 약물요법 개발분당차병원 김옥준 교수팀, 만성기 뇌졸중 환자 줄기세포 치료법 제시
이현주 기자  |  hjlee@monews.co.kr
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[1호] 승인 2018.06.12  06:06:23
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차의과학대학교 분당차병원(원장 김재화) 신경과 김옥준 교수팀(최청갑 박사, 김혜민 석사)이 닫혀 있는 혈액뇌장벽 투과도를 증강시키는 약물 병용요법을 세계 최초로 개발해 만성기 뇌졸중 환자의 줄기세포 치료법을 제시했다. 

김 교수팀은 만성기 뇌졸중 동물모델(쥐)에 뇌부종 치료제인 만니톨(mannitol)과 뇌종양 치료제 테모졸로마이드(temozolomide)를 혼합 사용해 닫혀 있는 혈액뇌장벽이 일시적으로 열리는 것을 확인하고 혈액뇌장벽이 일시적으로 열린 상태에서 줄기세포(탯줄유래 중간엽 줄기세포) 치료제를 주입해 치료효과가 있는 것을 밝혀냈다고 밝혔다.

급성기 뇌졸중은 미국 FDA로부터 공인 받은 혈전용해제인 조직 플로스모겐 활성화제(tissue plasmogen activator, tPA)라는 치료제가 있지만, 뇌졸중 환자의 대다수를 차지하는 만성기 뇌졸중은 현재까지 치료제가 전무한 상태였다. 최근 급성기 뇌졸중 치료 관련 임상연구에서 줄기세포 주사 치료제가 효능이 있다는 보고는 있으나, 만성기 뇌졸중의 경우 줄기세포 주사 치료제의 효과가 확인된 사례가 없었다. 그 이유는 혈액뇌장벽 때문.

혈액뇌장벽 때문에 뇌는 혈액 속에 돌아다닐 수 있는 여러 이물질, 세균들에게서 보호를 받을 수가 있지만 혈액뇌장벽은 약물의 통과도 막아 치료 효과가 없게 만드는 장애물 역할도 한다. 혈액뇌장벽이 열려 있는 급성기 뇌졸중과는 달리 만성기 뇌졸중은 혈액뇌장벽이 닫혀 있어 현재까지는 줄기세포 주사 치료제가 효과가 없었다. 

여러 연구에서 동맥 내 약물 주입, 초음파를 통한 물리적인 방법 등으로 혈액뇌장벽의 투과도가 증가된 경우가 있었으나 부작용이 심해 임상에 적용하기 어렵다. 그나마 정맥을 통한 만니톨 투여가 적은 부작용으로 혈액뇌장벽 투과도를 증가시키나, 효과가 미미해 줄기세포와 같이 투여해도 줄기세포의 효능을 증가시키는데 한계가 있었다.

김 교수팀은 테모졸로마이드가 다른 약물과 병용 투여할 때 병용 약물의 대뇌 농도를 증가시킨다는 점에 착안해 두 약물의 병용요법을 개발했다. 만성기 뇌졸중 동물에 만니톨과 테모졸로마이드를 함께 투여했더니, 혈액뇌장벽의 투과도가 3배정도 증가되는 것을 발견했다.

   
▲ 일반적으로 만성기 뇌졸중의 경우 염색약을 주사 투여할 경우 혈액뇌장벽에 의해서 염색약이 뇌졸중 부위로 이동하지 못해 염색이 잘 되지 않았으나 혼합약물 투여하니 혈액뇌장벽이 열려서 염색약이 투과, 뇌졸중 부위로 염색이 잘되는 것이 관찰됐다.

만성기 뇌졸중 모델 쥐를 대상으로 아무런 약물도 투여하지 않은 대조군, 줄기세포 단독 투여군, 줄기세포와 혼합약물(만니톨과 테모졸로마이드) 투여군으로 나눠 행동실험을 진행했다. 

그 결과 줄기세포와 혼합약물을 투여한 그룹에서 신경학적 장애(마비)가 대조군과 줄기세포 단독 투여군에 비해서 크게 호전되는 것을 확인했다.

분당차병원 김옥준 교수는 “이번 혼합요법을 활용할 경우 만성 뇌졸중에서뿐만 아니라 혈액뇌장벽으로 인해 치료 약물이 투과되지 못해 치료가 어려웠던 치매, 파킨슨, 뇌손상, 뇌종양 등 난치성 질환에도 곧바로 응용될 수 있을 것으로 기대한다.”고 말했다. 

이번 연구는 지난 5월 ’만성기 뇌졸중 동물 모델에서 만니톨과 테모졸로마이드의 병용 요법에 의한 줄기세포 치료 효능 증대(The combination of mannitol and temozolomide increases the effectiveness of stem cell treatment in a chronic stroke model)’ 라는 제목으로 국제 학술지 '사이토테라피(Cytotherapy)'에 게재됐다. 

김 교수팀은 이번 연구 결과에 대해 국내 특허 출원 중이며, 급만성기 뇌경색, 뇌출혈, 저산소증 등 다양한 뇌졸중 동물 모델을 대상으로 효능 증대를 위한 유전자 조작 줄기세포 제작을 진행 하고 있다. 

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