전 세계 최대 암관련학회인 미국암연구학회(AACR)와 미국임상종양학회(ASCO)가 폐암부분에서 1차 치료의 가능성을 제시한 새로운 연구를 잇달아 발표하면서 치료 전략에도 빠른 변화가 예상되고 있다.

지금까지는 면역치료제를 1차 치료에 실패한 이후에 사용할 수 있었지만 최근 새로운 근거가 추가되면서 처음부터 써도 생존율 개선이 가능하다. 이를 근거로 이미 미국암네트워크 가이드라인(NCCN)도 비소세포폐암에서 1차 치료 중 하나로 면역치료제를 주요한 옵션으로 제시하고 있다.

이런 흐름에 따라 전 세계 폐암 치료는 면역항암제를 1차 치료에 사용하는 전략을 확대하려고 하는 분위기다. 다만 앞서 제한적인 효과를 극복하기 위해 어떤 환자를 선별할 것인지 또 어떻게 조합할 것인지를 알기 위한 연구가 한창이다.

1차 치료시에도 생존율 입증

지금까지 발표된 연구를 종합하면, 비소세포폐암 환자에게 1차 치료로 면역치료제를 쓸 수 있는 옵션은 모두 6개다. 이 중 면역항암제 단독요법이 2건, 2제 이상 병용요법(2제 이상)이 4건이다(아래표 참고).

우선 단독으로 쓸 수 있는 약물은 PD-L 계열인 펨브롤리주맙(제품명 키트루다) 유일하다. KEYNOTE-024와 KEYNOTE-042는 펨브롤리주맙 단독요법의 가능성을 입증한 3상 연구이다. 이 중 KEYNOTE-042가 올해 ASCO에서 발표되면서 큰 주목을 받았다.

먼저 KEYNOTE-024 연구 결과에 따라 PD-L1 발현율 50% 이상인 비소세포폐암 환자에게 펨브롤리주맙을 단독 투여하면 화학이중요법대비 무진행 생존율(PFS)과 전체 생존율(OS)을 각각 50%와 40% 개선시킬 수 있다. 특히 이 연구는 편평 및 비편평 비소세포폐암 환자가 포함됐다는 점에서 환자군에 상관없이 투여할 수 있는 것도 장점이다.

이어 나온 KEYNOTE-042는 KEYNOTE-024와 디자인이 유사한 연구지만 1차 종료점을 PD-L1 발현율을 1%이상인 환자군으로 확대했다는 점이 다르다. 그 결과 PFS는 차이가 없었고 OS에서 19%의 개선효과가 나타났다. 추가로 PD-L1 발현율에 따라 다양한 분석을 시도했는데 50% 이상인 환자에서 가장 높게 나타나면서  KEYNOTE-024 결과를 다시한번 확인했다는 의미도 부여할 수 있다.

병용요법으로 4가지 가능

2제 이상 병용요법으로는 4가지 옵션이 가능하다. 요약하면 펨브롤리주맙과 카보플라틴/페메트렉시드 병용요법, 아테졸리무맙+카보플라틴/파클리탁셀+베바시주맙, 니볼루맙+이필리무맙 등이다. 다만 편평 및 비편평세포 환자 구분이 필요하다.

KEYNOTE-189 연구에 따르면, 펨브롤리주맙과 카보플라틴/페메트렉시드 병용요법을 1차로 사용시 화학요법(카보플라틴/페메트렉시드) 대비 PFS와 OS가 각각 48%와 51% 개선된다. 이 연구는 면역항암제와 이중화학요법 가능성을 확인한 첫 연구다.

아테졸리주맙(제품명 티센트릭)과 카보플라틴/파클리탁셀 그리고 신생혈관억제제인 베바시주맙(제품명 아바스틴)의 병용요법도 가능하다. IMpower150 연구에서 확인된 PFS와 OS 개선효과는 카보플라틴/파클리탁셀과 베바시주맙 병용대비 각각 38%와 22%다. 

다만 KEYNOTE-189와 IMpower150는 모두 PD-L1에 상관없이 비편평성 폐암 환자를 대상으로 했다. 또 PD-L1을 보지 않았다고 하지만 하위분석을 보면 PD-L1이 높은 환자에서 더 큰 개선효과를 보이고 있어, 병용요법 또한 PD-L1 발현율이 주요한 바이오마커로 작용할 가능성이 크다.

편평성 환자를 대상으로는 펨브롤리주맙과 카보플라틴/파클리탁셀 병용요법이 가능하다. KEYNOTE-407 연구에 따르면, 이 약물을 1차로 사용할 경우 단순히 카보플라틴/파클리탁셀만 썼을 때 보다 PFS와 OS를 각각 44%와 36% 높아진다.

마지막으로 면역항암제간 조합인 니볼루맙과 이필루맙도 1차 치료에서 사용할 수 있다. 이를 입증한 것이 CheckMate-227 연구이다. 이 연구는 모든 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행했다. 다만 새로운 바이오마커인 종양돌연변이유발(TMB) 수준을 검사해야 한다.

TMB를 메가베이스(mutations per megabase) 당 10개 이상인 환자를 대상으로 이중화학요법과 비교했고 그 결과, PFS 개선율이 42%였다. OS는 아직 평가전이다.

결과적으로 종합하면 면역항암제를 1차치료로 사용하면 최대 50%의 무진행 생존율 개선은 물론 전체 생존율을 40%까지 늘릴 수 있는 상황이다.

전문가들은 20%의 불과한 면역항암제의 효과를 한 단계 더 끌어올렸다는 점에서 의미가 있으며 또한 초기에 썼을 때 더 좋은 효과를 기대할 수 있다는 것도 찾아낸 것이라고 평가하고 있다.

단 이러한 옵션이 국내에 적용되기 까지는 좀 더 시간이 필요할 전망이다.

국립암센터 김흥태 교수는 "여러가지 연구의 폐암 치료 옵션이 늘어난 것은 사실이지만 연구 디자인을 보면 국내에서 적용할 수 있는 옵션은 제한적"이라며 "현재로서는 단독요법과 화학병용요법이 가능한데 어떤 기준으로 어떻게 적용할 것인지에 대한 심도있는 논의가 필요하다"고 말했다.

울산의대 민영주 교수는 "아직 1차 치료의 가능성만 확인했다고 말할 수 있다. 다양한 옵션이 있는데 누구에게 어떤 치료법을 적용할 것인지는 아직 정리가 되지 않았다. 즉 환자 선별 문제가 향후 중요한 관건이며 이는 또 보험급여과 연결될 것"이라고 전망했다.

한편 지난해 영국 NICE 가이드라인은 지난해 6월 면역항암제 1차 치료전략으로 PD-L1 발현율 50% 이상에 급여 투여를 인정했다. 이 기준을 국내에 적용하면 대략 1만명 정도의 환자가 혜택을 볼 것으로 알려졌다.