지질단백질a(Lipoprotein a, Lp(a)) 수치가 높은 환자일수록 PCSK9 억제제인 에볼로쿠맙(evolocumab)의 심혈관사건 예방 효과가 크다는 제언이 나왔다. 

FOURIER 하위분석 결과에 따르면, 등록 당시 Lp(a) 수치가 높았던 환자군은 낮았던 이들보다 에볼로쿠맙 투약에 따른 심혈관사건 예방 효과가 2배가량 높았다. 이와 함께 에볼로쿠맙으로 Lp(a)를 치료 전보다 25% 이상 줄일 수 있었다. 

이번 결과는 7일 포르투갈 리스본에서 열린 유럽동맥경화학회 연례학술대회(EAS 2018)에서 발표됐다.

에볼로쿠맙은 지난해 발표된 FOURIER 연구를 통해 LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 30mg/dL까지 강력하게 조절하면서 심혈관사건 위험을 낮출 수 있음을 입증한 바 있다(N Engl J Med 2017;376:1713-1722).

이에 더해 이번 하위분석에서 Lp(a)가 높은 환자에게도 심혈관사건 예방 혜택을 얻을 수 있는 것으로 나타나, LDL-C와 Lp(a)를 모두 조절하는 에볼로쿠맙의 다면발현 효과(pleiotropic effects)를 기대할 수 있을 것으로 전망된다. 

에볼로쿠맙 48주 투약 후 Lp(a) 27% 감소

연구에는 LDL-C가 70mg/dL 이상인 죽상동맥경화성 심혈관질환을 동반한 이상지질혈증 환자 약 2만 7500명이 포함됐다. 이들은 스타틴 치료와 함께 에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 또는 420mg 4주 1회 피하주사한 군(에볼로쿠맙군) 또는 위약군에 무작위 분류됐다.

Lp(a)는 등록 당시 및 치료 시작 후 12주, 58주째에 평가했으며, 총 2만 5096명의 결과를 확인할 수 있었다. 먼저 Lp(a) 수치에 따른 심혈관사건 발생 위험을 다변량 분석한 결과, Lp(a)가 높은 환자일수록 관상동맥질환에 의한 사망, 심근경색, 심혈관질환에 의한 사망, 심근경색, 뇌졸중 등의 위험이 높았다.

특히 치료 전 Lp(a) 수치에 따라 환자군을 4분위수로 나눴을 때 가장 높은 군의 관상동맥질환에 의한 사망 또는 심근경색 발생 위험이 가장 낮은 군 대비 1.26배 높은 것으로 조사됐다(aHR 1.26; 95% CI 1.02~1.56).

Lp(a)는 에볼로쿠맙으로 조절 가능했다. 48주간 에볼로쿠맙을 투약한 환자군의 Lp(a)는 등록 당시보다 평균 11nmol/L 줄었고, 이를 변화율로 환산하면 약 27% 감소한 것과 같았다. 

뿐만 아니라 에볼로쿠맙군에서 Lp(a)와 LDL-C 변화 간의 선형관계가 나타났다. 48주간 Lp(a) 비율 변화와 LDL-C 비율 변화 사이의 상관관계(r)는 0.37로 뚜렷한 양적 선형관계가 확인돼(P<0.001), 에볼로쿠맙 치료로 LDL-C 감소와 함께 Lp(a) 조절도 기대할 수 있는 것으로 풀이됐다. 

'하나보단 둘'…LDL-C·Lp(a) 모두 낮추면 CVD 발생률 ↓

이를 바탕으로 연구팀은 Lp(a) 수치에 따라 에볼로쿠맙의 심혈관사건 예방 효과가 달라지는지를 분석했다. 전체 환자군은 등록 당시 Lp(a) 중앙값보다 높은 군 또는 낮은 군으로 분류됐다. 

그 결과 Lp(a)가 높았던 환자군 중 에볼로쿠맙군은 위약군과 비교해 심혈관질환에 의한 사망, 심근경색 또는 뇌졸중 등의 위험이 24% 낮았다(HR 0.76; 95% CI 0.66~0.86). 심혈관사건 발생률은 에볼로쿠맙군이 8.17%, 위약군이 10.97%였고, 에볼로쿠맙군에서 치료가 필요한 환자 수(number needed to treat, NNT)는 36명이었다. 

반면 Lp(a)가 낮았던 환자군 중 에볼로쿠맙군은 위약군 대비 심혈관사건 발생 위험이 15% 낮아(HR 0.85; 95% CI 0.73~0.97), Lp(a)가 높았던 이들보다 예방 효과가 크지 않은 것으로 나타났다. Lp(a)가 낮은 환자군의 심혈관사건 발생률은 에볼로쿠맙군이 7.48%, 위약군이 8.74%로 두 군간 차이는 1.26%p였고, 에볼로쿠맙군의 NNT는 79명으로 분석됐다. 

즉 위약군 대비 심혈관사건 예방 효과는 치료 전 Lp(a)가 높았던 환자군이 낮았던 이들보다 2배가량 높았다. 

이와 함께 주목해야 할 결과는 Lp(a)와 LDL-C가 함께 조절됐을 때 심혈관사건 예방 효과다. 

Lp(a)와 LDL-C 모두 등록 당시 중앙값보다 낮아진 환자군의 심혈관사건 발생률은 6.57%로 △Lp(a)만 조절된 군(7.88%) △LDL-C만 조절된 군(8.45%) △Lp(a)와 LDL-C 모두 조절되지 않은 군(9.43%)보다 발생률이 의미 있게 낮았다(모두 P<0.001).

연구를 주도한 미국 브리검여성병원 Michelle L. O'Donoghue 교수는 "Lp(a)가 높은 환자에게 에볼로쿠맙을 투약하면 Lp(a)가 조절될 뿐만 아니라 심혈관사건 예방 혜택이 컸다. 게다가 LDL-C와 Lp(a)가 모두 감소하면 심혈관사건 발생률이 낮아져, 에볼로쿠맙의 다면발현 효과를 기대할 수 있을 것"이라며 "향후 Lp(a) 감소로 인한 심혈관사건 예방 혜택이 LDL-C를 낮추는 것보다 더 큰지에 대한 연구가 진행돼야 할 것"이라고 제언했다.