종양 돌연변이 유발(TMB) 높을수록 효과 커
AACR서 발표 CheckMate-227 연구서 확인
종양 돌연변이 유발(Tumor mutational burden, TMB)이 높은 폐암 환자일수록 면역억제제의 효과도 큰 것으로 나타났다. 새로운 바이오마커의 가능성을 제시한 것으로 평가된다.
미국 메모리얼 슬론 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) Matthew Hellmann 박사는 현지시간으로 16일 오전 CheckMate-227 연구의 초기 결과를 발표하고, TMB가 높은 진행성 비소세포폐암 환자에서 1차 치료로서 니볼루맙과 이필리무맙이 이중 화학요법보다 뛰어난 생존율 개선 효과를 보였다고 발표했다.
CheckMate-227 연구는 이전 치료 경험이 없는 4기 또는 재발성 비소세포페암 환자 1700여명을 대상으로 진행되는 대규모 오픈라벨, 무작위 3상 연구다. 환자를 PD-L1 발현율에 따라 1% 이상 또는 1% 미만으로 나눈 후 각각 3개의 치료군을 적용해 무진행 생존율(PFS)과 전체 생존율(OS)을 평가한 것이다.
PD-L1 1% 이상 군은 니볼루맙(3㎎/㎏ Q2W)+이필리무맙(1㎎/㎏ Q6W) 병용 또는 화학요법 또는 니볼루맙(240㎎ Q2W) 등 세 개군으로 분류했고, PD-L1 1% 미만군은 니볼루맙(3㎎/㎏ Q2W)+이필리무맙(1㎎/㎏ Q6W) 병용 또는 화학요법 또는 니볼루맙(360㎎ Q3W)과 화학요법 병용 등 세 군으로 나눴다.
TMB 높은 환자 42% 생존율 개선
이번에 발표된 연구는 PD-L1 발현율 1% 이상 또는 1% 미만 군에 배정된 환자 중 높은 TMB(≥10 mutations per megabase)를 보이는 환자를 골라 니볼루맙+이필리무맙 병용 또는 화학요법간 PFS를 평가한 것이다.
이러한 시도는 앞서 나온 CheckMate-558 연구에서 높은 TMB 환자에서 객관적 반응률이 높다는 긍정적인 신호가 나왔기 때문이다. 따라서 이번 연구는 보다 큰 연구에서 반응률과 더불어 생존율 개선효과를 확인하기 위함이다.
그 결과, 니볼루맙+이필리무맙 병용군은 화학요법군 대비 질병 진행 및 사망 위험을 42% 낮춘 것으로 나타났다. 각각의 PFS는 7.2개월과 5.4개월로 나왔다(HR 0.58; 97.5% CI, 0.41 to 0.81; P<0.001). 참고로 모든 환자에서는 27%의 개선효과가 있었다.
이와 함께 객관적 반응률(ORR)은 각각 45.3%(완전 3.5% 부분 41.7%)와 26.9%(완전 0.6%, 부분 26.3%)를 기록했다. 특히 종양 크기가 50% 이상 줄어든 환자의 비율이 더 많았다.
니볼루맙+이필리무맙 병용군에서는 35%의 환자가 종양이 절반으로 줄어든 반면 화학요법군에서는 12%만이 줄었다. 전체 생존율 예비 평가에서도 21%의 개선효과가 나타났지만 통계적인 유의한 차이로 이어지지는 못했다.
연구를 발표한 Matthew 박사는 "TMB가 높은 전이성 비소세포폐암 환자에서 니볼루맙과 이필리무맙은 매우 효과적이고, 생존율 초기 분석도 매우 긍정적"이라고 평가했다.
이어 그는 "이번 결과를 토대로 비소세포폐암 1차 치료에서 두 개의 새로운 표준이 만들어질 수도 있다"면서 "하나는 TMB 10mut/Mb 이상인 환자에게 니볼루맙과 이필립무맙을 사용하는 것이고, TMB가 치료 경험이 없는 진행성 비소세포폐암환자에서 중요하고 독립적인 바이오 마커가 될 수 있다는 점"이라고 설명했다.
한편 CheckMate-227 연구가 매우 복잡하게 진행된 만큼 다양한 하위 분석 연구도 나왔다. 비편평 비소세포폐암 환자와 편평세포 폐암 환자에서 니볼루맙과 이필리무맙 병용요법은 화학요법대비 무진행 생존율을 각각 45%와 37% 개선시켰고, 아울러 PD-L1 발현율이 1% 이상 및 1% 미만인 환자군에서도 각각 PFS 개선율은 38%와 42%로 나타났다.
이번 연구는 AACR 발표와 동시에 NEJM에도 실렸다.