활성형 비타민 D만 척추골절 및 비척추골절 예방
일반형은 골절 예방효과 없어

최근 '비타민 D 치료의 최신지견'을 주제로 심포지엄이 개최돼 아주대병원 내분비내과 정윤석 교수가 강연을 진행했다. 강연 후에는 질의응답 시간을 가졌다. 본지는 이날의 강연 및 질의응답을 요약·정리했다. 

서론
비타민 D3 (cholecalciferol)는 태양의 UVB를 통해 피부에서 합성된다. 합성된 비타민 D3는 간에서 25-hydroxyvitamin D3 (25-(OH)D3)으로, 그 후 신장에서 1, 25-dihydroxyvitamine D3 (1, 25-(OH)2D3)으로 전환된다. 1, 25-(OH)2D3는 소장에서 칼슘의 흡수를 촉진하고 신장에서 칼슘의 배설을 억제하며 골 내 칼슘을 가동화하는 역할을 한다<그림1>.

비타민 D는 골의 석회화를 촉진하고, 혈청 칼슘과 인산 농도를 조절하여 골절 예방 효과가 있으며, 부족 시에는 골연화증 또는 골다공증이 발생할 수 있다. 뿐만 아니라 최근 근육, 신경, 면역, 그리고 암 예방에까지 효과가 있다는 것이 밝혀진 바 있다. 한편 비타민 D 과복용으로 인한 부작용으로는 고칼슘뇨증, 신장결석, 고칼슘혈증이 있다.

비타민 D의 낙상과 골절 예방 효과에 대해 그간 많은 연구가 있었다. 낙상 예방에 대한 메타분석 결과 비타민 D가 낙상 발생률을 약 22% 유의하게 감소시켰다.

또한 골절 예방에 대한 메타분석에서는 하루 약 700~800 IU 이상의 비타민 D복용이 고관절 및 비척추 골절의 발생률을 각각 26%, 23% 감소시킨다는 것을 밝혔다.
 

비타민 D의 보험 급여
일반형 비타민 D에는 단독제제와 복합제제가 있다. 일반형 비타민 D의 단독제제는 보험 적용이 되지 않는다. 반면, 칼슘 및 비타민 D 복합제제는 골감소증에 사용하면 보험 급여가 적용된다.

활성형 비타민 D에는 알파칼시돌(1-α-hydroxyvitamin D3, 1-α-(OH)D3), 칼시트리올(1, 25-dihydroxyvitamin D3, 1, 25-(OH)2D3) 그리고 칼시페디올(25-hydroxyvitamin D, 25-(OH)D3)이 있다. 알파칼시돌과 칼시트리올은 골다골증과 저칼슘혈증에서만 보험 급여가 적용된다. 칼시페디올은 신부전증 환자에게서만 급여가 인정된다.

활성형 비타민 D의 경우, 골다공증에서 bisphosphonate와 병용할 시 작년부터 보험 적용을 받을 수 있게 됐다. 과거에도 칼슘제제와 호르몬 대체 요법의 병용, 칼슘제제와 그 외 비호르몬 요법의 병용, bisphosphonate와 일반형 비타민 D 복합 경구제가 보험 적용을 받고 있었으나 작년부터 bisphosphonate 단독 제제와 활성형 비타민 D 단일제의 병용도 급여로 인정된 것이다.

활성형 비타민 D에 대한 최신 연구
비타민 D에 관한 최근 연구들은 활성형 비타민 D가 폐경 후 골다공증, 남성 골다공증, 스테로이드 골다공증, 근육 기능 등을 유의하게 개선시킨다는 점을 입증했다.

2017년 일본에서 발간한 논문에서 알파칼시돌과 ibandronate의 병용 투여가 일본 여성에게서 골밀도를 유의하게 개선시킴을 보였다. 알파칼시돌 투여군은 일반형 비타민 D투여군에서보다 칼슘의 골 흡수(resorption)가 유의하게 억제됐고 척추와 대퇴부의 골밀도도 유의하게 개선됐다.

2017년 출판된 논문에서는 denosumab을 일반형 비타민 D 또는 활성형 비타민 D와 병용했을 때, 폐경 후 여성의 골다공증 예방 효과를 비교했다.

연구 결과 요추, 고관절, 대퇴경부, 요골 말단의 골밀도가 활성형 비타민 D를 병용한 군에서 유의하게 컸다.

또한 일반형 비타민 D는 부갑상선 호르몬을 억제하지 못하는데 반해 활성형 비타민 D는 부갑상선 호르몬을 억제하여 칼슘의 골흡수를 정상화 할 수 있음이 밝혀졌다.

한편, 2013년에는 알파칼시돌이 남성 골다공증에 효과가 있다는 것이 입증됐다. 이 연구에서는 2년간의 전향적 연구를 통해 일반형 비타민 D에 비해 활성형 비타민 D가 요추와 고관절에서 골밀도를 유의하게 증가시킨다는 것을 보였다.

이뿐만 아니라 활성형 비타민 D가 일반형 비타민 D 대비 척추골절과 비척추골절 발생률을 약 50% 감소시켰다. 

스테로이드 및 염증 유발성 골다공증에 대한 알파칼시돌의 효과 또한 2005년에 증명됐다.
36개월간 활성형 비타민 D 투여군과 일반형 비타민 D 투여군에서 골밀도 변화 추이를 관찰한 결과 활성형 비타민 D 투여군의 골밀도가 대조군에서보다 유의하게 증가했다. 이로 인해 활성형 비타민 D 투여군의 척추 골절 발생률 또한 유의하게 감소했다.

활성형 비타민 D가 근육에 미치는 영향에 대한 2014년도 논문에서는 16주 간 무작위 시험을 통해 alendronate와 비타민 D3 5600 IU 병용군과 alendronate 단독 투여군의 근신경 기능을 시험했다.

근신경 기능을 측정하는 일련의 시험을 진행한 결과, 일반형 비타민 D를 추가로 투여한 그룹과 alendronate 단독 투여군 사이에 근신경 기능의 유의한 차이가 없었다. 그 이유는 16주라는 연구 기간이 유의한 차이를 관찰하기에는 너무 짧았거나, 일반형 비타민 D의 한계로 인해 차이가 나타나지 않은 것으로 추측된다.

그러나 2012년의 연구에서 일반형 비타민 D와 달리 활성형 비타민 D인 알파칼시돌은 고연령층에서 근력, 근기능, 그리고 균형감각을 유의하게 증가시켰다. 알파칼시돌 복용군은 다른 군에 비해 timed up and go test에서 약 3초의 우위를 보였다.

즉, 의자에서 일어나 일정 거리를 왔다 갔다 하는데 걸리는 시간이 3초 정도 짧았다. Chair rising test 결과에서도 의자에서 일어났다 앉았다를 반복하는데 걸리는 시간이 대조군 대비 약 3초 유의하게 짧았다.

인도네시아의 여성 노인을 대상으로 한 2017년 연구에서는 알파칼시돌과 칼슘의 병용이 이들의 악력과 이동성을 개선시켰다는 결과를 발표했다.

알파칼시돌을 투여 받은 군에서는 악력이 대조군에 비해 유의하게 증가했으며, 의자에서 앉았다 일어나는데 걸리는 시간을 측정하는 시험에서도 유의하게 더 좋은 이동성을 보였다.

마지막으로 2014년 연구에서는 염증에 대한 알파칼시돌의 역할을 조사한 결과, 대조군 대비 비타민 D 투여군에서 IL-6, TNF-α 등의 염증 지표가 유의하게 감소하는 것을 보였다. 과거 세브란스 병원에서도 비슷한 연구를 시행한 바 있는데, 칼시트리올 투여군과 대조군을 비교했을 때 전자에서 IL-6 수치가 유의하게 감소하는 것을 관찰한 바 있다.

저칼슘혈증
저칼슘혈증은 주로 갑상선 수술 이후에 발생한다. 이 경우 알파칼시돌이나 칼시트리올과 같은 활성형 비타민 D 사용이 반드시 필요하고, 일반형 비타민 D는 추가적으로 사용할 수 있다. 또한 칼슘과 마그네슘의 보충도 필요하다. 

이러한 제제들은 경구 또는 정맥으로 투여할 수 있고 지효성과 속효성 작용 중 무엇을 목적으로 하는지에 따라 선택하면 된다. 두 가지 투여 경로는 안전성 측면에서도 차이가 있으므로 선택 시 고려해야 한다. 

저칼슘혈증에서 모니터링 해야 하는 가장 첫 번째 지표는 혈청 칼슘 농도로, 이온화 칼슘 농도를 측정하는게 정확하다. 비타민 D가 과다할 경우 칼슘뿐만 아니라 인산도 증가하기 때문에 혈청 인산 농도 또한 반드시 모니터링해야 한다. 만약 칼슘과 인산 농도를 곱한 값이 특정 값을 넘어가게 되면 이소성 석회화(ectopic calcification)의 위험이 있다. 마그네슘이 부족할 경우 칼슘 농도가 증가하지 않기 때문에 마그네슘의 수치 또한 모니터링해야 한다. 

알칼리인산염(alkaline phosphatase)과 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone, PTH)도 모니터링 해야하는데 이 때 알아두어야 할 점은 갑상선을 수술 하다가 부갑상선이 완전히 손상된 경우에는 부갑상선 호르몬을 영구적으로 잃게 되지만, 부분적으로 손상된 경우에는 수치가 다시 회복 될 수 있다는 것이다. 

비타민 D의 부작용 또는 칼슘을 과량 투여했을 때 나타날 수 있는 증상인 칼슘뇨증도 지켜보아야 한다. 만약 하루에 400 mg 이상의 칼슘이 소변에서 검출 될 경우 신장결석의 위험성이 있다.

결론
2017년 말, 의학 학술지 JAMA에 출판된 메타분석 연구에 따르면 노인에서 칼슘과 일반형 비타민 D 병용이 척추골절 및 비척추골절을 예방하는데 효과가 없다는 다소 충격적인 결론이 도출됐다. 과거 5년 전까지의 연구들이 하루 800 IU 이상의 일반형 비타민 D 섭취를 통해 척추 및 비척추골절을 예방할 수 있다고 주장했던 것과 반대되는 결과이기 때문이다.

이 연구에서 밝힌 또 다른 놀라운 사실은 1년에 한꺼번엔 많은 양의 일반형 비타민 D를 한꺼번에 투여할 경우 오히려 골절의 위험성이 더 증가할 수 있다는 것이다.

이 결과들은 결국 일반형 비타민 D는 어떠한 방법으로 투여하더라도 골절을 예방할 수 없고 오히려 위험성을 높일 수 있다는 것을 암시하며, 이에 따라 활성형 비타민 D만이 골절을 줄이는 수단이라는 흐름이 지배적이다.

결론적으로 일반형 비타민 D는 영양 보충 측면에서는 도움이 될 수 있으나 유의한 약리적, 예방적 효과를 기대한다면 활성형 비타민 D를 사용하는 것이 적합하겠다.

Q&A
Q. 일반형 비타민 D의 주사제는 어떻습니까?
A. 일반형 비타민 D 주사제는 보험 적용이 안된다는 특징이 있으며 경구제는 매일 복용하는게 일반적이나 주사제는 보통 그보다 적은 빈도로 사용합니다. 또한 주사제는 경구제에 비해 혈청 농도의 변동이 작은 특징이 있습니다. 즉, 경구제의 경우 혈청 농도가 빠르게 오르고 떨어지는 경향이 있는 반면 근육 주사제의 경우 서서히 흡수되므로 혈청 농도가 천천히 증가하고 감소합니다.

Q. 활성형 비타민 D 의 정맥 투여는 어떤 적응증이 있으며 어떤 요소들을 모니터링 해야합니까?
A. 제가 있는 병원에서는 갑상선 수술 후에 갑자기 환자가 저칼슘혈증을 보일 때 칼슘과 함께 정맥 투여 활성형 비타민 D를 처방합니다. 정맥 투여 비타민 D는 반감기가 짧아서 신속히 배출 되므로 큰 문제는 없지만, 혈청 칼슘이 빠르게 증가하므로 위험할 수 있습니다. 정맥 투여하더라도 주입 속도를 천천히 설정하신다면 큰 문제는 없을 것입니다. 모니터링 할 것은 칼슘, 인산, 뇨 칼슘 농도 등 앞선 발표에서 말씀드린 사항입니다. 하지만 환자에게 신장 결석이 있었던 경우 활성형 비타민 D를 정맥 투여하는 건 금기 사항이라고 보셔야 합니다.

 정리·메디칼라이터부