최근 미국심장학회(ACC)에서 발표된 CVD-REAL WAVE 2 연구(또는 CVD-REAL 2 연구) 결과가 국내에서 주목을 받고 있다. 24일 열린 대한심뇌혈관질환예방학회도 CVD-REAL WAVE 2 연구를 리뷰하면서 궁극적으로 SGLT-2 억제제를 고위험군 심혈관질환 환자에게 쓸 수 있는가에 대한 해답을 찾기에 분주했다.

그 배경에는 각종 심뇌혈관질환의 예방 효과가 드라마틱하게 나타났기 때문이다. 한편으로는 너무 높게 나타난 효과에 대해 현실성이 떨어진다는 지적과 함께 분석 논란도 제시됐다. 한국인 연구 주 연구자인 아주의대 김대중 교수를 통해 연구와 관련된 자세한 내용을 들어봤다.

1, CVD-REAL WAVE 2는 어떤 연구인가?
해당 연구는 다국적 제약사인 아스트라제네카가 SGLT-2 억제제 심혈관 안전성을 리얼월드 환경에서 확인한 연구로 결과적으로 심혈관 질환 예방에서 긍정적인 신호를 보여준 연구이다. 앞서 진행됐던 CVD-REAL 연구가 서양인들을 대상으로 진행했다면 CVD-REAL WAVE 2는 아시아태평양 지역 환자를 대상으로 했다. 호주, 캐나다, 이스라엘, 일본, 싱가포르, 한국 이 포함됐다. 특히 한국인이 약 33만명이 참여했다는 점에서 한국인리얼월드 연구라고 평가할 수 있다.

2, 결과를 요약하면 어떻게 정리할 수 있나?
결과는 굉장히 흥미로웠다. 다른 항당뇨병약 대비 주요 사망위험을 49% 줄였고, 심부전 입원율을 36% 낮췄으며, 두 평가 항목을 모두 포함시킨 복합 심혈관 위험도 40%나 줄였다. 게다가 심근경색과 뇌졸중 위험도 각각 19%와 32% 줄였다. 한마디로 모든 심뇌혈관 질환 발생 위험을 예방하는 효과가 나타났다고 정리할 수 있다. 이런 결과로 다국적 제약사 입장에서는 심혈관 안전성 무작위 대조군 연구인 DECLARE 결과도 비교적 편안하게 지켜볼 수 있게 됐다.

3. 모든 사망위험을 약 절반으로 줄였다는 점은 좀 현실성이 떨어진다. 지금까지 나온 어떤 심장약도 이런 결과를 보여주지 못했다. 오히려 리얼월드 환경이 변수가 다양해서 더 효과가 낮아야 하는 건 아닌가?
-그 점에 대해서는 바이어스 논란도 있는 게 사실이다. 그래서 올해 초 미국당뇨병학회 발간 저널인 Diabetes Cares에서는 조기발견기간 오류(immortal time bias) 문제를 지적하는 논문도 실렸다. 쉽게 말하면 약물의 투약기간과 이벤트 발생 분석 시점에 따라 결과가 달라질 수 있음을 지적하는 내용이다.

4, 한국인에서 전체 평균대비 효과가 낮게 나온 것은 어떻게 봐야하나?
이번 연구가 주목을 받은 이유 중 하나는 한국인이 33만여명이 포함됐다는 것이다. 한국인 데이터를 보면 모든 사망위험을 28% 낮췄고, 심부전 입원율을 13% 줄였다. 또 모든 사망 및 심부전 입원 위험을 19% 낮췄다. 평균 보다 낮았지만 한편으로는 전체 평균 데이터가 과한 것도 있다. 오히려 잘 디자인된 리얼월드 연구를 보면 이정도 수치가 나오는 것이 정상이다. 데이터의 차이 발생 배경은 여러가지 이유가 있겠지만 타 국가 데이터는 모집단도 적고 분석 정보의 한계가 있었다.

5, 수치적으로 보면 서양인인 오히려 효과가 더 좋았고 동양인은 다소 떨어지는 것으로 이번 결과를 인종간 차이가 있다고 정의할 수 있나?
그것은 불가능하다. 이번 연구는 처방데이터를 토대로 분석한 후향적 연구이기 때문에 연구에서 나타난 결론만으로 연관성이 있다는 정도를 언급할 수 있을 뿐이지 인종적 차이나, 클래스 이펙트(계열 효과)를 논하기에는 한계가 있다. 이런 평가를 할 수 있으려면 최종적으로는 현재 진행되고 있는 DECLERE 연구 결과가 나와봐야 한다.

6, SGLT-2 억제제의 여러 안전성 이슈가 있다. 케톤산증이나 족부절단, 요로감염 등 다양한 발생률에 대한 분석도 이뤄졌나?
이 연구에서 안전성 데이터는 분석을 하지 않았다. 그런 점에서 이번 연구가 한계를 갖고 있다.

7, 이번 연구가 힘을 받으려면 결국 DECLARE 연구를 확인해야 한다는 생각이다. 앞서 나온 EMPA-REG OUTCOME 연구와 어떻게 다른가?
TIMI 그룹에서 진행하고 있는 DECLARE-TIMI 58 연구는 기존 연구와 다른 것이 특징이다. 모집단이 1만7150명으로 지금까지 진행된 연구 중 가장 많은 당뇨병 환자가 참여한다. 심혈관질환 위험 및 다중 위험 요소가 있는 환자를 대상으로 다파글리플로진 10mg을 위약과 비교해 평균 4.5년을 추적 관찰한 후 1차 예방 및 2차 예방효과를 관찰한 이벤트 드리븐 연구이다. 올해 연말에 심장관련학회에서 발표될 것으로 알고 있다.