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고요산혈증 치료제 페브릭 사망위험 논란심혈관 안전성 연구 CARES 결과 ACC 2018서 발표
박상준 기자  |  sjpark@monews.co.kr
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[1호] 승인 2018.03.13  15:44:13
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고요산혈증 치료제인 패북소스탯(febuxostat)가 경쟁약인 알로푸리놀(allopurinol) 대비 사망 위험이 월등히 높다는 연구 결과가 나왔다. 해당 약물은 국내에서 페브릭(SK케미칼 공급)이라는 제품명으로 판매되고 있으며, 통증 치료제로 많이 사용되고 있다는 점에서 주목된다.

미국심장학회(ACC 2018)가 페북소스탯의 심혈관 안전성 연구인 CARES 연구를 12일 발표했다. 동시에 NEJM에 실렸다.

비 퓨린 잔틴 옥시다제 억제제(non -purine xanthine oxidase inhibitor) 계열인 페북소스탯은 지난 2009년에 미국 허가를 획득하면서 45년만에 나온 고요산혈증 치료제로 주목을 받았지만, 임상 과정에서 심혈관 위험 신호가 감지되면서 안전성 논란이 불거졌다.

당시 임상에서 확인된 심혈관사건 발생률은 100환자-년당 0.74명으로, 비교 약물인 알로푸리놀인 0.60명보다 높았다. 이에 따라 미국 FDA는 페북소스탯은 허가조건으로 심혈관 안전성 연구를 수행할 것을 내걸었다.

이이 따라 진행된 CARES 연구는 50세 이상 남성, 55세 이상 여성인 통풍환자 6190명을 대상으로 페북소스탯과 알로푸리놀을 비교한 연구이다.

기본적으로 미국 류마티스학회 기준 통풍진단환자에 해당하면서 요산염 수치가 7.0㎎/㎗ 이상(또는 통풍결절이 있으면 6.0㎎/㎗ 이상)인 환자가 참여했으며, 기저 질환으로 관상동맥, 뇌혈관 또는 말초동맥질환자, 미세혈관질환을 동반한 당뇨병 환자가 포함됐다. 특히 만성콩팥질환 1기 또는 2기 환자가 47%, 3기 환자가 53%를 차지했다.

연구의 1차 목적(1차 종료점)은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 비안정형 협심증 환자의 긴급 재관류술 등을 포함하는 복합 심혈관 사건 발생률을 평가하는 것이었고, 그 외에 2차로 각 항목의 발생률도 관찰했다.

복합 심혈관 사건 발생률 유사, 사망률은 증가

최종 결과, 평균 32개월 추적 관찰하는 동안 복합 심혈관 사건 발생률은 두 군의 거의 유사했다. 페북소스탯과 알로푸리놀의 복합 심혈관 사건율은 각각 10.8%와 10.4%로 나타났다(HR 1.03 97% CI 0.87-1.23, P=0.66, 비열등성 P=0.002).

   
▲ 페북소스탯 제제

이에 따라 페북소스탯의 심혈관 발생 위험 논란은 일단락되는 듯 보였으나 사망률에서 발목을 잡히고 말았다.

2차 종료점으로 확인한 페북소스탯의 심혈관 사망 발생 위험은 대조군대비 34% 높았으며(HR 1.34 95% CI 1.03-1.73, P=0.034), 모든 원인에 의한 심혈관 사망 또한 22% 증가했다(HR 1.22 95% CI 1.01-1.47, P=0.04).

On-Treatment 분석에서도 두 군의 복합 심혈관 발생 위험은 차이가 없었지만 심혈관 사망에서는 페북소스탯이 49% 높았으며, 통계적 차이도 뚜렷했다. 기타 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 비안정형 협심증 환자의 긴급 재관류술 등의 각각 발생률은 유사했다

주 연구자인 코네티컷 의대(Connecticut School of Medicine) William B. White 교수는 NEJM 논평을 통해 "두 치료군 모두 아스피린 또는 NSAID 계열 약제 사용률이 80% 가량 됐는데 이런 약물은 통풍발작빈도와 관련이 있고, 이것이 심혈관 사건 발생 위험을 증가시키는 원인이 된다. 하지만 수치적으로 차이가 없었고, 발작율 차이도 발견하지 못했다"고 설명했다.

그러면서 이번 연구의 중요한 단점으로 높은 약물 중단율을 꼽았다. 그는 "절반에 가까운 환자들이 추적 관찰 기간 동안 약물이상반등 등을 이유로 중단했다"면서 "이런 높은 중단율은 결국 뚜렷한 차이를 확인하는데 있어서 중요한 바이어스로 작용한 것 같다"고 말했다.

이번 연구에 따라 페북소스탯의 처방 대상이 크게 달라질 전망이다. 국내 내분비 전문가들은 당장 심혈관사건 발생 위험이 높은 환자들에서 폐북소스탯을 처방하는 것을 피해야 한다고 강조했다.

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