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알레르기질환 치료의 최신 지견Rupatadine의 PAF & 히스타민 이중 억제 효과
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[1호] 승인 2018.02.14  10:03:58
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Rupatadine, cetirizine의 23배 달하는 항히스타민 효과 보여

장기간 투여시에도 내약성·안전성 우수

 

좌장 강정민 삼성우리이비인후과 원장
김대우 서울의대 교수(보라매병원 이비인후과)

서론

기존의 항히스타민제는 알레르기 반응 중 초기 반응인 가려움증, 재채기 등의 증상을 효과적으로 완화시키나 후기 반응인 코막힘 등의 증상은 완화시키지 못한다. 따라서 알레르기비염 환자의 코막힘 증상 완화를 위해서는 일반적으로 스테로이드제가 사용되고 있다.

한편 rupatadine은 히스타민뿐 아니라 후기 반응에 주로 관여하는 혈소판 활성화 인자(platelet activating factor, PAF)를 동시에 억제함으로써 알레르기비염 환자의 초기 및 후기 반응을 효과적으로 완화시킬 수 있는 항히스타민제이다.

알레르기 반응은 초기와 후기 반응으로 나뉘는데 초기 반응은 알레르기 유발 항원에 노출된 지 30분 이내에 발생하고 비만세포의 탈과립으로 히스타민과 같은 화학적 매개인자가 분비됨으로써 재채기, 가려움증, 콧물 등의 증상이 유발된다.

후기 반응은 알레르기 유발 항원에 노출된 지 2~4시간 후에 발생하며 호산구를 포함한 염증세포의 침윤에 의해 주변 조직이 손상되고 부종이 발생함으로써 코막힘, 두드러기 등의 증상이 유발된다. Leukotriene과 PAF는 강한 염증작용을 일으키는 물질로 초기 및 후기 반응 모두에 관여하므로 이를 억제한다면 알레르기비염 환자의 증상 완화에 큰 도움을 줄 수 있을 것이다.

Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 가이드라인에서는 알레르기비염 환자에서 질환의 중증도나 지속성/간헐성과 관계없이 항히스타민제 사용을 권고하고 있으며 특히 rupatadine은 PAF 억제를 통해 코막힘을 포함한 다양한 비 증상을 효과적으로 개선시키는 약물로 제시되고 있다.

국내에 2017년에 출시된 rupatadine은 2003년 스페인과 브라질에서 처음 출시된 이후 꾸준한 성장세를 보이고 있다. 현재 중남미, 유럽, 아프리카, 아시아의 66개 국가에 출시돼 있고 20개 국가에서 승인을 받았으며 14개 국가에서 등록이 진행 중이다. 소아용 제제도 43개 국가에 출시돼 있다.


약리학적 특성

Rupatadine은 화학 구조상 항PAF 역할을 하는 lutidinyl기와 항히스타민 역할을 하는 piperidinyl 치환기를 모두 보유해 이중으로 알레르기 반응을 차단하므로 이상적인 항히스타민제의 조건을 충족시키는 약물이다. 즉 rupatadine은 비만세포에 의해 나타나는 초기 알레르기 반응뿐 아니라 다양한 염증세포에 의해 나타나는 후기 알레르기 반응을 효과적으로 완화시킬 수 있다.

실제 rupatadine의 항히스타민 효과는 cetirizine의 23.7배, loratadine의 75.3배이며 항PAF 효과는 loratadine에 비해 rabbit platelet에서 160배, human platelet rich plasma에서 290배 이상인 것으로 확인된 바 있다.

또한 항히스타민제가 PAF로 유도된 비만세포 탈과립에 미치는 영향을 비교한 연구에서 desloratadine이나 levocetirizine은 PAF로 유도된 비만세포 탈과립을 억제하지 못한 반면, rupatadine은 10 μM 농도에서 50% 이상 억제하는 효과를 보였다. Rupatadine은 비만세포 탈과립을 억제할 뿐 아니라 호산구 및 호중구의 주화성, 사이토카인 생산, 세포부착분자, 전사인자를 부가적으로 억제함으로써 항히스타민제가 갖는 한계점을 보완할 수 있는 약물이라 할 수 있다. 최고 혈중 농도 도달 시간은 0.8시간으로 빠른 편이며 다른 음식과의 상호작용도 거의 없다. 

 

   
 

알레르기비염 및 두드러기 치료 효과

▶알레르기비염
- 신속한 약효 발현: 알레르기 유발 항원에 노출시킨 후 rupatadine 투여군과 위약군 간 시간에 따른 총 비 증상 점수를 비교한 결과 15분 후부터 양 군이 유의한 차이를 보였으며 30분, 45분, 2시간, 6시간 후에도 이러한 차이는 지속됐다. 특히 기존 항히스타민제와는 달리 알레르기 유발 항원에 노출된 지 2시간째부터 위약군 대비 rupatadine 투여군에서 코막힘의 유의한 개선을 보였고 그 효과가 6시간까지 유지됐는데 이는 항PAF 효과에 기인한 것으로 추정된다<그림 1>. 

- 계절성 알레르기비염: 계절성 알레르기비염 환자를 대상으로 rupatadine과 cetirizine의 효과를 비교한 연구 결과, 기저치 대비 약물 투여 14일째 총 증상 점수는 rupatadine 투여군과 cetirizine 투여군에서 각각 56, 50%씩 감소해 유사한 효과를 보였다.
Ebastine과 rupatadine을 비교한 연구에서는 코 소양감, 재채기, 총 증상 점수 등이 rupatadine 투여군에서만 위약군 대비 유의한 개선을 보였다.
또 loratadine과 rupatadine을 비교한 연구에서는 rupatadine 10 mg 또는 20 mg 투여군이 loratadine 10 mg 투여군에 비해 총 증상 점수가 모두 유의하게 개선됐고, levocetirizine과 rupatadine을 비교한 연구에서는 levocetirizine 투여군 대비 rupatadine 투여군의 총 비 증상 점수와 비염 삶의 질 설문 점수(Rhinitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ)가 모두 유의하게 개선됐고, IgE 및 호산구 수치도 유의하게 감소했다. 

- 지속성 알레르기비염: 지속성 알레르기비염 환자를 대상으로 cetirizine과 rupatadine의 효과를 비교한 연구 결과 치료 초기에는 위약군 대비 cetirizine 투여군, rupatadine 투여군 모두 총 비 증상 점수가 유의하게 개선됐으나 장기간 치료 시에는 cetirizine 투여군은 위약군과 유의한 차이를 보이지 않은 반면 rupatadine 투여군은 위약군과 유의한 차이가 지속됐다. 

- 메타분석: 알레르기비염 환자를 대상으로 진행된 10개의 연구를 메타분석한 결과, 위약군 대비 rupatadine 투여군에서 총 증상 점수, 코막힘을 포함한 비 증상 점수가 모두 개선됐고 이상사례 발생률은 양 군 간 차이가 없었다.

- 삶의 질: 총 2,838명의 알레르기비염 환자를 대상으로 rupatadine의 효과를 검증한 코호트 연구 결과 재채기, 콧물, 코막힘, 눈이나 코의 가려움증이 기저치 대비 rupatadine 투여 6주 후에 모두 크게 개선돼 연구 시작 시점에 전체의 76.5%를 차지했던 중등증~중증 환자 비율이 종료 시점에는 20.5%로 크게 감소했다. 

▶두드러기
- 신속하고 지속적인 약효 발현: Rupatadine 투여 후 12, 24시간째 위약군 대비 rupatadine 투여군에서 소양감, 팽진 수가 모두 유의하게 감소한 것으로 확인됐다. 또 다른 연구에서 rupatadine 10, 20 mg을 4주간 투여한 후 소양감 감소 정도를 평가했을 때 rupatadine 투여군은 위약군 대비 지속적인 효과를 보였으며 이러한 효과는 약물 중단 후에도 2주간 계속 유지됐다. 

- 만성 두드러기: 만성 두드러기 환자를 대상으로 levocetirizine과 rupatadine의 효과를 비교한 연구 결과, 총 증상 점수가 levocetirizine 투여군에 비해 rupatadine 투여군에서 유의한 개선을 보였다. Cetirizine과 rupatadine을 비교한 연구에서도 cetirizine 투여군 대비 rupatadine 투여군의 증상이 유의하게 개선됐다. 
또한 rupatadine 10 mg과 20 mg 투여군으로 나눠 소양감, 팽진 수, 두드러기 활성도에 대한 치료 반응률을 비교했을 때 치료 반응률이 50% 이상인 환자 비율은 양 군 간 큰 차이를 보이지 않은 반면 치료 반응률 75% 이상인 환자 비율은 용량 의존적인 경향을 보였다.

- 한랭두드러기: 한랭두드러기 환자를 대상으로 위약 대비 rupatadine의 효과를 분석한 연구에서 소양감, 작열감, 주관적 호소 증상이 위약군에 비해 rupatadine 투여군에서 유의하게 호전된 결과를 보였다. 

- 삶의 질: 삶의 질을 비교한 연구 결과에서도 rupatadine은 위약이나 levocetirizine 대비 삶의 질이 유의하게 개선된 결과를 보였다.

 

   
 


안전성 및 내약성

한 연구에서 rupatadine과 levocetirizine 간 두통, 피로, 졸림, 구강 건조 증상 발생률을 비교했을 때 levocetirizine 투여군의 23.3%에 비해 rupatadine 투여군은 11.5%로 이상사례 발생률이 약 2배가량 낮은 결과를 보였다<그림 2>.

Rupatadine을 1~6개월간 투여한 환자와 6~12개월간 투여한 환자로 나눠 안전성을 확인한 결과 1~6개월 투여군에서는 두통, 졸림이 각각 6.5, 7.7% 발생했고 복약 순응도는 89.6%였다. 6~12개월 투여군에서는 졸림이 5.8% 발생했고 복약 순응도는 83.3%로 나타나 장기간 투여 시에도 안전성과 내약성이 우수한 것으로 확인됐다. 또한 항콜린 작용이나 중추신경계 억제 작용이 없고 부정맥 위험도 높지 않았다. 
Rupatadine은 ketoconazole이나 erythromycin과의 병용은 권장되지 않으며 자몽주스 외 다른 음식물이나 알코올과는 상호작용이 없다.


국내 3상 임상연구

국내에서 다년성 알레르기비염 환자를 대상으로 rupatadine의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 4주, 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조군, 3상 가교 임상연구가 진행됐다. 

만 12세 이상의 남성 및 여성, 1년 이상의 다년성 알레르기비염 병력이 있는 자, 피부 단자 검사에서 양성으로 판명된 자, 총 비 증상 점수가 5점 이상인 자, 여러 가지 실험실적 검사에서 이상소견을 보이지 않은 자를 포함해 약 330명의 환자를 rupatadine 투여군, 위약군, bepotastine 투여군에 무작위 배정했다. 약물은 1일 2회 투여했고 15, 29일째 설문조사를 시행했다.

약물 복용 직전과 평가 시점으로부터 12시간 이내 증상을 약물 투여 후 14, 28일째 아침, 저녁으로 평가했으며, 1차 유효성 평가 변수는 28일째 아침에 평가한 12시간 이내의 재채기, 콧물, 코막힘, 코 가려움증을 포함한 4가지 총 비 증상 점수(4 nasal total symptom score, 4NTSS)였고 2차 유효성 평가 변수는 28일째 아침을 제외한 평가 시점의 4NTSS 및 모든 시점의 4NTSS에 눈 가려움증을 포함한 5가지 총 증상 점수(5 total symptom score, 5TSS)였다.

연구 결과 1차 유효성 평가 변수 및 거의 대부분의 2차 유효성 평가 변수가 위약군 대비 rupatadine 투여군에서 유의하게 낮았고, 이에 비해 bepotastine 투여군은 위약군과 유의한 차이를 보이지 않았다. Rupatadine 투여군과 bepotastine 투여군의 28일째 아침에 평가한 12시간 이내의 4NTSS 및 5TSS 수치를 백분율로 환산했을 때 rupatadine 투여군이 bepotastine 투여군에 비해 유의하게 낮은 결과를 보였다.

의사나 환자에게 약물의 효과를 악화, 변화 없음, 약간 개선, 우수하게 개선, 매우 우수하게 개선 중 선택해 평가하도록 했다. 응답한 의사 중 rupatadine 투여군에 대해 약간 개선 이상이나 우수하게 개선 이상을 선택한 비율은 각각 68.2, 34.1%로 위약군의 50.5, 17.9%, bepotastine 투여군의 62.0, 22.9%에 비해 높은 수치를 보였다. 

환자의 평가 결과는 rupatadine 투여군의 경우 약간 개선 이상이나 우수하게 개선 이상을 선택한 비율이 각각 73.9, 34.1%였고 위약군은 50.6, 12.7%, bepotastine 투여군은 62.0, 14.9%로 의사의 평가 결과에 비해 환자가 느끼는 rupatadine의 효과가 더욱 우수한 것으로 나타났다.

중대한 약물 이상반응(SADR)은 세 군 모두 발생하지 않았다. 이상사례(AE) 및 약물 이상반응(ADR)은 bepotastine 투여군의 발생 건수가 가장 많았으며, 중대한 이상사례(SAE)는 bepotastine 투여군에서만 1건 발생했다.

 

 

  Q&A                                                                                                                         

Q. 알레르기비염 환자를 대상으로 진행된 연구에서 rupatadine의 효과가 6시간 지속되는 것으로 보고했는데 그렇다면 rupatadine은 1일 1회 투여로 효과를 지속하기 어려운 것인지요?
A. 그 연구는 실험실적 한계로 인해 6시간까지만 효과 지속 여부를 확인했고, 국내 3상 임상연구에서 28일째 아침에 평가한 약물 복용 직전 증상이 위약군 대비 효과를 보였기 때문에 약효는 24시간 동안 지속되는 것으로 판단됩니다. 

Q. 알레르기비염 환자를 대상으로 rupatadine과 비강 내 스테로이드제의 효과를 비교한 연구는 없습니까?
A. 그 데이터는 없으나 일반적으로 코막힘 등의 증상 완화에는 비강 내 스테로이드제가 더 선호됩니다. 다만 복약 순응도 등의 문제로 비강 내 스테로이드제 투여가 어려울 경우 보통 항히스타민제와 leukotriene 조절제를 병용 투여했으나 그 효과가 크지 않았습니다. 따라서 약효 발현 시간도 빠르고 코막힘 증상을 개선하는 rupatadine으로 대체할 수 있다고 생각합니다. 

정리·메디칼라이터부

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