대증요법 큰 부분 차지 여전
유 한 욱
울산의대 서울아산병원 소아과 / 의학유전학클리닉
유전성 대사질환의 치료 방침은 전구물질의 제한, 결핍 최종산물의 투여, 축적물질의 배설촉진, 장기이식, 조효소보충요법, 효소보충요법, 유전자치료, 세포치료(cell therapy) 등으로 분류할 수 있다.
근본적 치료로서 세포치료, 장기이식 유전자치료 등을 들 수 있으나 현실적으로 세포치료는 실험단계이고 장기이식은 면역억제제의 지속적인 투여와 공여자의 제한 등에 문제가 있다.
유전자 치료 역시 in vitro에서는 성공적이나 실제 임상에서는 수년간 답보상태이나 전망은 밝은 편이다. 특히 mammalian somatic cell의 복제가 가능하게 됨으로 세포치료, 조직 및 장기이식의 전망도 밝다.
1) 식이요법에 의한 기질제거
제한적인 식이요법은 몇몇 유전성 대사질환을 치료하는데 주요한 전통적 치료법이다. 이러한 식이요법은 페닐케톤뇨증(phenylketonuria), 단풍당뇨증(maple syrup urine disease), 호모시스틴뇨증(homocystinuria)과 같이 체내의 관련된 축적 물질의 양을 측정할 수 있고, 식이요법으로 결핍된 효소의 기질(substrate)을 제한할 수 있는 질병에 효과가 있다. 대사이상이 대사경로의 하위에 해당하는 질환일수록 식이요법의 효과가 떨어진다.
그 예로 프로피오닌산혈증, 메틸말로닌산혈증, 요소회로 장애 등이 있다. 국내에서도 이들을 위한 특수 formula가 시판되고 있으며 치료효과도 인정되어 있다.
2) 섭취된 기질 활용의 제한
장에서 흡수되는 섭취 기질의 활용성을 제한하는 것은 기질을 줄일수 있는 좋은 방법이다. 그런 방법의 예로는, 윌슨병에서 아연을 사용하여 치료하는 것과 고지질혈증(hyperlipidmia) 치료에서 resin이 쓰이는 것 등을 들 수 있다.
3) 유독성 대사 산물의 제거
특정한 대사질환에서 축적된 대사물질의 제거를 촉진시키는데 여러 가지 약물이 사용된다. 이러한 약물 중 잘 알려진 것으로는 hyperammonemia와 관련된 질병에서의 sodium benzoate와 sodium phenylbutyrate를 이용한 치료, isovaleric acidemia에서의 glycine, organic acidemia에서의 L-carnitine의 투여 등이 있다.
4) 부족한 산물의 공급
효소의 결핍으로 인한 대사산물의 부족이 병의 중요한 원인일 때, 치료의 기본 원칙은 부족한 대사산물을 공급하는 것이다. 예를 들면, 글라이코겐 축적 질환(GSD)에서 복합탄수화물(raw corn starch)의 투여, 요소회로계 이상에서 arginine 또는 citrulline의 투여, 그리고 PKU에서의 tyrosine의 투여를 들 수 있다.
국내에서 arginine과 citrulline의 구입이 가능하다. 최근의 발전으로는 3-phosphoglycerate-dehydrogenase 결핍에서는 serine과 glycine을, guandinoacetate-methyltransferase 결핍에서는 creatine을, biopterin 합성 결핍 및 일차적인 neurotransmitter 대사 이상에서 neurotransmitter를 투여하는 것 등이다.
5) 약리학적 용량의 기질(substrate)투여
세포막 전달 단백질 이상의 대사질환에서는 substrate를 약리학적 용량으로 투여하는 것이효과적일 수 있다 - 예를 들면 carnitine transporter 결핍에서의 L-carnitine 그리고 triple-H 증후군에서의 ornithine 투여를 들 수 있다. 물론 이러한 치료법은 투여하는 물질의 독성이 적어야 한다. 이와 유사한 치료로는 Menkes병에서 copper-histidine을, 그리고 CDG type 1b에 mannose를 투여하는 방법 등을 들 수 있다.
6) 독성 대사물질 형성의 억제
Tyrosinemia type1에 NTBC(2-nitro-4-trifluoro-methylbenzoyl-1,3- cyclohexanedione)를 사용하는 것이 그 예인데 NTBC로 4-hydroxy-phenylpyruvate dioxygenase를 억제함으로써 maleylacetocetate, fumarylacetoacetate, 그리고 succinylacetone과 같은 이 질병의 주된 독성물질의 생성을 막는다.
7) 독성 대사물질 효과의 차단
수용체에 결합하는 대사산물과 관련된 표현형을 가지는 질환에서는 이런 효과를 억제하는 치료에 잘 반응할 가능성이 있다. 예를 들어, NKH (nonketotic hyperglycinemia)에서의 dextromethorphan과 ketamine 투여와 같은 NMDA (N-methyl-D-aspartae)-channel 자극제(agonist)의사용은, NMDA 수용체에 대한 glycine의 neuroexcitatory 효과를 억제한다.
8) 잔존효소에 대한자극
몇몇 대사 장애는 대사에 영향을 미치거나 또는 정상적인 효소활동에 필요한 조효소나 보조인자의 결합에 영향을 주는 돌연변이에 의한것이다. 조효소를 사용한 치료는 임상적 표현형을 완전히 정상으로 돌려놓는 경우도 있는데, 예를 들면 biotinidase 결핍에서 biotin을 투여하는 경우이다. 대부분의 조효소 투여에 반응하는 질환들은 그 임상적 효과가 제한적이다.
예를 들면, vitamin-B12-responsive methylmalonic acidaemia 환자의 대부분은 적은 양이라도 비정상적인 methylmalonic acid를 계속 형성한다. 어떤 질환들에서는 조효소가 적합한 장소에서 반응하도록 하는 것이 어려워 완전한 교정이 불가능한 경우도 있다.
이런 경우가 biopterin 합성 장애(guanosine-triphosphate-cyclohydrolase 결핍이나 6-pyruvoyltetrahydrobiopterin 결핍)인데, 이때는 oral tetrahydrobiopterin (BH4)를 투여하면 간의 phenylalanine hydroxylase에 대한 효과로 hyperphenylalaninaemia를 빠르게 교정시킬 수 있다.
유전성 대사질환의 최신치료 경향
(1) 효소보충요법(enzyme replacement therapy)
Lysosomal storage disease의 경우 1966년 Brady 등이 이미 효소보충요법의 가능성을 시사한 이래 1970년대부터 몇몇의 연구자들이 Gaucher disease와 Fabry disease에서 효소보충요법을 시도하였고 1974년에는 태반에서 추출한 glucocerebrosidase가 혈액내 glucocerebroside의 농도를 낮출 수 있음이 증명되었다.
그러나 대부분의 연구결과들은 만족할 만한 결과를 얻지못하였는데 대부분의 효소들이 간세포에 흡수되어 실제적으로 효소가 필요한 대식세포에 흡수되지 못하였기 때문이다. 그러나 1981년 mannose로 말단을 처리한 glucocerebrosidase가 대식세포에 특별한 친화성을 가진다는(macrophage-targeted) 사실이 알려지고 protein engineering이 가능하게 되었다. 이후 실제적 임상적인 유용성과 안정성이 검증됨에 따라 현재는 효소보충요법이 Gaucher병의 가장 유용한 치료수단임이 인정되어 1991년에는 FDA의 공인을 받게 되어 현재전 세계에서 4000여명의 환자가 국내에 20 여명의 환자가 치료를 받고 있다.
40여종의 lysosomal storage disease가 효소 보충요법의 주 대상이 될 전망이며 Fabry병과 뮤코다당체 침착증 중에서 Hurler disease의 임상이 완료되어 FDA승인을 받아 치료가 가능하게 되었다.
Maroteaux-Lamy syndrome과 Hunter syndrome의 임상이 진행중이다. 또한 당원병중에서는 Pompedisease에서도 임상이 진행중이다. Niemann-Pick type B에서도 전 임상실험이 진행되었고 임상실험 예정이다.
(2) `Small molecule` approach
두 가지 방법이 고려되는데 기질이 축적되어 발생하는 라이소솜 축적 질환에서 기질의 합성을 억제하는 substrate inhibitor를 사용하여 기질의 전구물질이 기질로 전환하는 것을 막는데 이는 효소결핍이 있는 대사 경로의 전단계를 억제하는 물질이 사용된다.
실제로 증상이 경미한 1형 고셔병이나 Fabry disase등 고가의 효소치료를 감당하기 어려운 환자를 위해 glucosylceramide 합성을 억제할 수 있는 경구용 기질억제제(상품명: Zavesca(miglustat), 화학명: N-butyl-1-deoxynojirimycin)가 개발되었으나 부작용이 많아서 아직 미국식약청의 승인을 받지는 못한 상태이다.
또 다른 방법은 잔존효소의 농도를 경쟁적으로 향상시킬 수 있는 화학물질을 투여하는 것이다. 이는 Fabry disease에서 동물모델을 대상으로 연구가 진행중인데 소량의 1-deoxy-galactonojirimycin이 잔존효소의 자극과 이동등을 유발하는 것으로 알려져 있다.
(3) 장기 및 조직 이식
1 골수이식
△ Gaucher disease
△ Mucopolysaccharidosis(MPS)
· Hurler 증후군(MPS type I-H)
· Hunter증후군(MPS type II)
· Sanfilipo A 및 B 질환(MPS type III)
성공적인 골수 생착후에 중추신경계 기능의 개선이나 안정화가 이루어지지 않으므로 많은 골수이식기관에서 더 이상 골수이식의 적응 대상으로 분류하지 않고 있다.
·Maroteaux-Lamy 증후군(Maroteaux-Lamy syndrome, MPS type VI): 정형외과적 교정이 요구되기도 한다.
△ Metachromatic leukodystrophy(MLD)
△ Adrenoleukodystrophy(ALD)
2 간이식
질병에 있어 이식에 대한 적응증은 확실한 경우도 있지만(Crigler-Najjar 증후군, GSD-IV, Wilson 병에 이차적인 전격성 간부전), 다른 대사질환에서 모두 적응되는 것은 아니고, 그것을 결정하는 절차는 매우 까다롭다. Propionic acidaemia와 같은 심각한 대사의 이상에 있어서는 간 이식에 따른 사망률이 높다.
그럼에도 불구하고, 통상의 치료에 대한 반응이 좋지 않은 경우에는 이식에 의존하게 된다. Methylmalonic acidemia와 primary hyperoxaluria type I에 대해서는 간과 신장에 대한 이식이 같이 이루어졌다.
소아의 대사이상 질환에서 간은두 가지의 주요한 역할을 한다. 첫째 카테고리로는 근본 효소결핍이 간세포 내에 존재하면서, 일반적으로 간 조직 소견은 큰 이상을 보이지 않으며, 간기능은 유지된다. 그렇지만 간 이외의 발현이 치명적이다.
대표적인 예로서 요소회로이상, Crigler-Najjar 증후군과 같이 중추신경계에 큰 손상을 초래한다. 둘째 카테고리로는 대사결함이 간 뿐만이 아니라 광범위한 전신의 세포에 손상을 초래한다. 따라서 간 손상 및 간기능의 저하를 유발하는 경우하고 다른전신에도 영향을 초래한다. 대표적인 질환으로 윌슨병, 타이로신혈증 등이 이에 속한다.
(4) 유전자치료
대사 질환에 대한 성공적인 치료는 적합한 질환을 대상으로 독성 없이 오래 발현되는 효율적인 운반시스템을 결합시키는 것이다. 인체에서의 첫 번째 성공적인 유전자 치료도 adenosine deaminase 결핍 대사질환이었다.
그러나 1999년 요소회로계 대사이상인 OTC 결핍증 환자가 유전자 치료중 유전자 치료 자체때문에 사망함으로 유전자치료의 임상적용이 더욱 험난하게 되었으나 결국에는 유전자치료의 방향으로 나아가게 되리라 생각된다.
(5) 대증 치료의 발전
최근의 발전에도 불구하고 많은 대사 질환에 있어 근본적 치료보다는 아직도 대증적인 치료가 중요한 부분을 차지하게 되는데 환자와 그 가족의 삶의 질을 높이는 데에 치중하게 되는 경우가 흔하다.
예를 들어, 많은 유전성대사질환들에 동반되는 경련성 질환은 새로운 항경련제의 효과를 나타내며 어떤 약제는 금기가 되기도 하여(예 요소회로계 대사이상증에는 sodium valproic acid는 금기) 선별적인 항경련제의 투여가 필요하다.
또한 합병증의 외과적, 약물치료 등이 필요한 경우가 흔한데 예를 들면 MPS환자의 중이와 상부 기도 질환과 Fabry병에서의 통증 등이다. 가장 중요한 것은 영양학적으로 알맞은 식이를 제공하는 것이다. Organic acidemia와 몇몇 다른 질병에서 식욕의 감퇴는 일반적이다.
또 다른 경우에는 음식을 삼키는 기관에 장애가 생기면 음식물 섭취가 줄어들 수 있다. 이러한 환자들에게는 조기에 nasogastric feeding 혹은 gastrostomy를 통한 feeding이 필요하다.
축적된 물질의 독성에 의한 중독이 주가 되는 질환에서 응급치료로 독성 물질의 효율적인 제거를 위하여 투석요법이 시도되는데 최근에는 비효율적인 복막투석 이외에도 신생아에서도 간헐적 혈액투석(intermittent hemodialysis, HD), continuous arteriovenous hemofiltration(CAVH), continuous venovenous hemofiltration(CVVH), continuous venovenous hemodialysis(CVVHD) 등 다양한 투석방법들이 국내에서도 시도되고 있다.
향후 이들 유전질환에 관한 치료도 유전자 치료와 줄기세포를 이용한 세포치료, 라이소솜대사 질환 같은 `macromolecule disease` 뿐 아니라 아미노산, 유기산대사장애등의 `small molecule disease`에서의 protein therapy가 가능할 전망이다.