최근 'CKD-MBD 진단 및 치료의 최신 지견'의 주제로 심포지엄이 개최됐다. 
이화의대 최규복 교수가 좌장을 맡았고 연세의대 박형천 교수, 고려의대 권영주 교수가 차례로 강연을 발표했다. 
이후 질의응답 시간을 가졌다. 본지에서는 이날의 강연을 요약·정리했다.








2017년 KDIGO CKD-MBD 가이드라인 개정안

"2017년 KDIGO CKD-MBD 가이드라인,
 Calcimimetics 1차 약제로 분류"

2017년 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) 가이드라인에서는 총 12가지 항목이 업데이트됐다. 

CKD-MBD 진단: 생화학적 이상
KDIGO CKD-MBD 가이드라인은 CKD G3a단계에서부터 칼슘, 인, 부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH), alkaline phosphatase (ALP)의 혈중 농도를 관찰해 CKD-MBD의 생화학적 이상을 진단하라고 권고했다.

성장기 아이들의 경우에는 CKD G2단계부터 관찰이 필요하다고 봤다. 검사 빈도에 대해서는 개정된 사항이 없고, CKD 단계가 높아질수록 자주 검사하며 G5단계에서 칼슘, 인은 1~3개월, PTH는 3~6개월, ALP는 12개월 또는 그 이상 마다 검사할 것을 권고했다. 또한 CKD G3a-G5D 환자를 치료함에 있어 1회성 실험실 검사에 근거해 판단을 내리지 않고 전체적인 검사 결과를 종합적으로 고려해야 한다고 언급했다.

CKD-MBD 진단: 뼈
2017년 KDIGO CKD-MBD 가이드라인에서 새롭게 업데이트된 부분으로 CKD-MBD가 있거나 골다공증 인자를 보유하고 있는 CKD G3a-G5D 단계 환자에게 검사 결과가 치료 결정에 영향을 줄 경우 정기적으로 골밀도(bone mineral density, BMD) 검사를 하도록 권고했다. 이번 업데이트 내용은 성인 CKD G3a-G5D 단계 환자를 대상으로 한 전향적 코호트 임상시험 결과를 근거로 한 것으로, 임상시험 메타분석 결과 골밀도가 낮은 군에서 고관절 골절 위험이 증가하는 것으로 분석됐다. 가이드라인은 연구 결과를 반영해 CKD-MBD 환자에서 골밀도 검사가 유효하다고 봤다.

이번 업데이트에서는 환자 병력을 살펴보는 것이 중요하고 치료에 도움이 된다면 뼈 조직검사를 할 수 있다고 언급했다. 혈중 PTH와 bone-specific alkaline phosphatase의 경우 뼈에 이상이 생긴 경우 증가될 수 있으므로 CKD G3a단계부터 검사를 권고했다.

CKD-MBD 치료: 인, 칼슘
가이드라인은 CKD G3a-G5D단계 환자의 인, 칼슘, PTH 농도를 연속적으로 측정하고 생화학 지표들의 상호연관성을 고려해 치료하라고 권고한 바 있다. 2017년도 업데이트에서 가이드라인은 CKD-MBD 치료법 결정에 PTH 1회 측정값보다 PTH 변동 추세를 고려해야 한다고 언급했다. 26,221명의 CKD-MBD 환자를 대상으로 한 연구에서 칼슘, 인, PTH의 농도가 심혈관 사망 및 입원과 상관관계가 있는 것으로 분석됐다. 

2017년 가이드라인은 CKD G3a-G4 단계 환자에서 혈청 인 농도를 정상범위로 유지하는 것이 도움이 된다는 근거가 부족하기 때문에 명백한 고인산혈증일 경우에 한해 치료할 것을 권고했다. 칼슘의 경우도 경미한 무증상 저칼슘혈증은(특히 칼슘유사체 치료 중인 경우) 유해하지 않을 수 있고, 가급적이면 고칼슘혈증을 피하는 것이 더 중요하다고 봤다. 다만 소아의 경우에는 칼슘 농도를 가급적이면 연령에 적합한 범위로 유지할 것을 권고했다.

CKD-MBD 치료: PTH
2017년 가이드라인은 calcitriol 및 비타민 D 유사체 치료에 관한 추가적인 무작위 대조군 연구 결과를 반영해, calcitriol이나 비타민 D 유사체 치료가 심혈관계에 주는 혜택보다 고칼슘혈증 및 그에 따른 위험이 더 높다고 판단해 중증 진행성 이차성 부갑상선항진증에만 제한적으로 사용하도록 권고했다. 특히 최근에 발표된 PRIMO와 OPERA 2개의 연구에서 paricalcitol은 심혈관질환과 관련된 변수(surrogate cardiac endpoint)들에 대해 유의한 호전을 보이지 못하는 반면, 고칼슘혈증에 대한 위험은 높이는 것으로 분석됐다.

이전에는 calcimimetics를 2차 약제로 분류했으나 업데이트된 가이드라인에서는 EVOLVE 연구 결과를 고려해 calcimimetics를 1차 약제로 분류했다. EVOLVE 연구는 3,883명의 투석 중인 중등증-중증 이차성 부갑상선 항진증 환자를 대상으로 cinacalcet (n=1,948) 또는 위약 (n=1,935)을 투여해 5.25년간 추적 관찰했다. 1차 유효성 평가 변수인 사망률 및 심혈관 사건을 분석한 결과 cinacalcet이 유의한 효과를 나타내지는 못했다.

하지만 이전에 calcitriol이나 다른 vitamin D 유사체 임상시험에서 사망률이나 환자의 예후에 관한 긍정적인 결과가 없었던 것과 달리 EVOLVE 연구의 2차 분석에서는 유의한 효과가 관찰됐고, 비록 위원들 간의 완전한 의견 일치가 이뤄지지는 않았지만 calcitriol의 유효성을 반영해 개정된 가이드라인에서는 calcimimetics, vitamin D를 포함한 모든 치료 옵션들을 알파벳 순으로 배열하도록 수정하고 1차 약제로 권고했다<그림 1>.
 

CKD-MBD 치료: Bisphosphonate 제제, 기타 골다공증 치료약물, 성장호르몬
가이드라인은 골다공증 및 골절 위험이 높은 CKD G1-G2단계 환자는 일반인에 준하는 치료 전략을, CKD G3a-G5D단계의 환자에서는 뼈 조직검사를 고려해 치료하도록 권고했다. 

결론
2017년 KDIGO CKD-MBD 가이드라인 개정안은 BMD 검사를 강조했고, 치료 방향을 결정하는 데 활용 가능하다고 봤다. 혈중 칼슘, 인, PTH 농도는 1회성 검사가 아니라 연속 검사 및 상호 연관성 분석을 한 후 치료에 적용해야 한다고 언급했다. 또한 Calcimimetics, calcitriol, vitamin D 유사체 모두 CKD 5D단계 환자에서 PTH 치료의 1차 약제로 사용할 것을 권고했다.



CKD-MBD 치료의 새로운 방향

"칼슘 결합되지 않은 인 결합제 사용 유익
철 기반 인 결합제, 식사와 함께 섭취하면 좋아"

2017년 KDIGO CKD-MBD 가이드라인  
개정안을 고려해 CKD-MBD의 새로운 치료 방향에 대해 발표하겠다. 2009년 가이드라인에서는 '고인산혈증 치료'라고 명칭 했던 것을 '인산 감소 치료'로 개정했다. 혈중 인 농도는 식이 제한 및 적절한 투석요법, 인 결합제를 통해 조절한다. 그 외 소장에서 인 흡수를 저해하거나 부갑상선기능항진증을 조절하는 방법을 사용할 수 있다. 

FHN Daily 연구, FHN Nocturnal 연구, 야간 혈액 투석에 대한 Canadian 연구에서 투석을 매일 진행한 결과 별도의 인 조절이 필요하지 않을 정도로 혈중 인 농도가 개선됐다. 칼슘 기반 인 결합제는 제한하는 것이 좋고, sevelamer, lanthanum 제제는 국내에서 사용되고 있으며, magnesium 제제는 아직 국내에 들어와 있지 않다.

Lanthanum, Magnesium
Lanthanum은 국내에 도입된 지 10여 년이 돼 이에 대한 안전성 평가 자료가 있다. Lanthanum이 체내에서 흡수되는 비율은 낮으며 대부분 간 대사를 통해 제거된다. 그 동안 알루미늄과 달리 축적에 의한 독성 및 결함, 간 효소 및 빌리루빈 수치 변화, 인지기능에 대한 이상반응에 대해서는 보고된 바 없다. Magnesium은 혈관 석회화를 억제하며, 심혈관질환, 고혈압, 당뇨병, 피로 및 우울증을 개선하는 것으로 알려져 있고, 골밀도에도 관여하며 농도가 감소할수록 사망률이 높아진다는 관찰 연구 결과가 있다. Magnesium carbonate에는 강력한 인 결합 효과가 없으므로 calcium acetate와의 복합제로 사용중이다.

철 제제
철은 주로 소장에서 흡수되며 혈중 fibroblast growth factor (FGF) 23 농도에 영향을 미친다. CKD 환자는 유전자 돌연변이는 없지만 구루병과 유사하게 FGF23 분리에 문제가 있기 때문에 FGF23가 높아진다. Sucroferric oxyhydroxide는 철과 연관된 FGF23 감소에 기여하고, sucroferric oxyhydroxide 자체가 인과 결합하거나 미미하지만 3가 철이 2가 철로 바뀌어 ferrous phosphate 형태로 결합제 역할을 할 수 있다. 철은 인과의 결합력이 매우 강하기 때문에 iron (III) 500 mg의 인 결합 효과는 lanthanum에 준한다고 볼 수 있다.

Ferric citrate 제제는 1g에 210 mg의 3가 철을 포함하고 있다. 1일 3회 2정씩(최대 12정/일) 투여할 수 있다. Ferric citrate의 분해 시 2가 철로 바뀌면서 대변으로 배출되는 과정에서 일부가 위장관에서 흡수될 수 있다. Ferric citrate의 3상 임상연구에서 연구 0~52주차 활성 약물(sevelamer, Ca acetate)과 대조, 52~56주차 위약과 대조해 혈중 인 농도를 비교했다.

1차 유효성 평가는 연구 52~56주차 혈중 인 농도를 비교했다. 2차 유효성 평가는 연구 0~52주차 혈중 인 농도의 변화 및 혈중 ferritin의 변화, transferrin saturation (TSAT) 등을 봤다. 56주차 혈중 인 농도는 4.88 mg/dL이었고 52주차에도 활성약 대비 비열등하지 않았다. 2차 평가에서 헤모글로빈 수치는 0.5 g/dL, TSAT는 8% 증가됐고, ferritin은 593 ng/mL에서 895 ng/mL로 증가됐다. 

인 결합제가 혈관 석회화에 영향을 미칠 수 있어서 문제가 되는데, 인 결합제가 vitamin K를 저해할 경우 혈관 석회화가 심해질 수 있다. 철 제제나 lanthanum, sevelamer의 경우 vitamin K에 영향을 미치지 않았지만 칼슘이 결합된 magnesium 제제는 vitamin K와 결합해 혈관 석회화에 영향을 주는 것으로 분석됐다. 

Cinacalcet
이차성 부갑상선 항진증에서 cinacalcet에 대한 임상적 근거가 확립됨에 따라 VDRA(vitamin D receptor agonist)보다 먼저 고려할 수 있는 약제가 됐다. Cinacalcet은 메타분석에서 부갑상선 절제를 감소시켰다<그림 2>.
 

사망률 감소 효과에 대해서는 아직 연구가 더 필요하다. Cinacalcet은 혈중 칼슘의 저하 작용을 가지므로, 혈청 칼슘치가 낮지 않은 것(기준으로서 9.0 mg/dL이상)을 확인하고 투여를 개시해야 한다. 또한 QT 연장에 영향을 미칠 수 있는 약물과는 병용하지 않는다. 아졸계 항진균제, 마크로라이드계 항생제, 삼환계 항우울제, 비스포스포네이트 제제, 스테로이드, 디곡신, 디아제팜 등과는 약물 상호작용이 있으므로 병용 투여 시 주의한다.

Evocalcet
Evocalcet 1~8 mg/day 또는 cinacalcet 12.5~100 mg/day를 639명의 투석 환자 대상으로 30주 동안 투여해 비교했다. 위장관 장애와 같은 이상반응은 cinacalcet (32%) 대비 evocalcet (18%) 투여군에서 현저히 낮았는데 그 이유는 evocalcet이 낮은 용량으로도 강한 결합력을 갖기 때문으로 생각된다. 동물실험에서 evocalcet은 gastric emptying time에 영향을 미치지 않았고, 비교적 약물상호작용도 적은 것으로 알려져 있으나 이에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 

Q&A

Q. 일본 가이드라인에서 인 농도를 3.5-6.0 mg/dL로 권고하고 있는데, 한국인에서 적정 농도는 얼마라고 생각하십니까? 개정된 가이드라인에서 CKD-MBD 환자에게 골밀도 검사가 유효하다고 언급했는데, 골밀도 외에 다른 검사들을 통해서 CKD-MBD 치료 방향을 정할 수 있습니까?

A. 국내 가이드라인은 2.4-5.0 mg/dL로 권고하고 있습니다. High turn-over 환자에서는 ALP가 증가되어 있으므로 ALP를 측정해 생체 지표로 활용하는 방법이 있습니다. 

Q. 조절되지 않는 PTH 항진 환자에서 cinacalcet과 paricalcitol을 병용투여하는 것에 대해서는 어떻게 생각하십니까? 

A. 부갑상선 크기가 1 cm 이하라면 환자에게 설명하고 cinacalcet와 paricalcitol을 병용 투여합니다. 제 경우는 1.5 cm 이하가 1개라면 약물 치료를 해보고, 2개 이상이라면 환자에게 설명하고 부갑상선 절제를 합니다.