"ARB 계열 제제, 모두 효과 같지 않아
Olmesartan, ACE2 발현으로 ARB 계열 타 제제들과 차이점 보여"

ARB의 계열 효과

다수의 논문에서 ARB가 고혈압치료제 중에서 상대적으로 안전하고 혈압강하 효과도 우수한 것으로 보고된다. ARB 계열 항고혈압제제의 시장점유율은 40.3%로 그동안 대세로 자리잡아 온 CCB 계열(37.4%)을 앞지른 바 있다.  이러한 성장 동력은 무엇일까? 

ARB계열 항고혈압제는 AT1 수용체만 선택적으로 차단하고 AT2 수용체는 차단하지 않는다. 모든 ARB는 기본적으로 계열 효과(class effect)를 가진다. ARB 계열의 약물은 공통적으로 레닌-안지오텐신 시스템에서 Ang II가 AT1 수용체에 결합하는 것을 차단하여 혈압강하 효과를 나타내며, 좌심실 비대, 심부전, 이완기능의 호전, 심실 부정맥 감소, 당뇨병, 미세 알부민뇨 및 신질환에 유용한 것으로 최근 여러 대규모 연구에서 나타난 바 있다. 일반적으로는 장기 보호(organ protection) 효과가 크다고 알려져 있다. 

ARB계의 모든 약제는 AT1 수용체를 차단하는 공통의 효과를 가졌으며 그에 의해 혈관평활근 확장, 신장에서 식염 배출 증가, 세포증식 억제작용을 나타내며, 심박수나 심박출량의 변화 없이 말초혈관저항을 감소시켜 강압작용을 나타낸다. AT1 수용체에 대한 친화력은 olmersartan, candesartan, telmisartan, irbesartan, valsartan, losartan, eprosartan 순으로 알려져 있으며, 각각의 약물학적 특성에 따라 약효는 다소 다르게 나타난다. 


RAS
RAS의 고전적 경로인 Ang I, II 및 레닌 그리고 ACE, AT1, AT2 수용체의 생물학적 작용은 잘 알려져 있다(J Mol Med. 2008;86:615-21). 2000년경에는 RAS의 또 다른 경로로 ACE2와 이 효소의 작용으로 생성되는 Ang (1-7)이 새로 발견됐다. 

Ang (1-7)은 Mas 수용체에 결합해 혈관 확장, 증식 억제, 세포 사멸 작용을 나타내고, Ang II-Ang (1-7)-Mas 수용체축은 ACE-Ang II-AT1 수용체축에 대해 반대 보상 작용(counter-regulatory effect)을 나타내는 것으로 알려져 있다(J Mol Med. 2008;86:615-21). 

또한 ACE2는 혈압강하 효과 및 심부전 진행과 심장 리모델링, 동맥경화증 예방 효과도 나타내는 것으로 알려져 있다(Nat Rev Cardiol. 2014;11:413-26). ARB의 혈압강하 효과에 대한 체계적 문헌고찰(systematic review)을 살펴보면, 전반적으로 RAS 차단 효과가 우수한 약제임을 알 수 있는데, 여러 ARB 제제 중 olmesartan이 수축기 및 이완기 혈압에 있어 가장 긴 작용 시간을 나타낸 바 있다(J Hypertension. 2007;25:1327-36). Olmesartan은 타 ARB 대비 ACE2의 발현을 높이고, Ang-(1-7)을 증가시켜 심보호 효과까지 기대할 수 있다. 


차별화된 ACE2의 발현을 통해 본 Olmesartan의 효과

임상에서 사용되고 있는 olmesartan, candesartan, telmisartan, losartan, valsartan 및 irbesartan을 대상으로 ARB의 심장보호 효과를 조사한 결과에서 olmesartan, candesartan, losartan에 의한 보호 효과가 더 컸다. 세부적으로 심장비대 및 심부전은 olmesartan, candesartan, losartan 투여 시에만 영향을 받았고, telmisartan, valsartan, irbesartan 투여에는 영향을 받지 않았다. 이는 olmesartan, candesartan 및 losartan은 ACE2 발현의 상향 조절을 통해 압력 과부하에 의한 심장 재형성을 효과적으로 억제할 수 있음을 의미한다(J Mol Cell Cardiol. 2016 Aug;97:180-90).

Olmesartan은 심근경색을 가진 동물모델에서 ACE2 발현의 증가를 통해 혈장 Ang-(1-7)을 증가시킨다. 2004년에 발표된 논문에 따르면, 루이스 래트에서 losartan 10 mg/kg/day과 olmesartan 0.1 mg/kg/day 모두 심장 ACE2 발현 수준을 유의하게 증가시키고 심장 AT1의 감소를 완전히 역전시켰다. 즉, losartan이나 olmesartan을 투여하면 심장 비대의 부분적인 역전과 좌심실 기능 부전이 유발되고 혈장 Ang 수치는 더욱 증가하게 된다(Hypertension. 2004;43:970-976). 이 연구 결과는 losartan의 경우 같은 ACE2 발현을 위해 olmesartan에 비해 100배 높은 용량이 필요할 수 있음을 보여 준다. 

Olmesartan을 사용한 고혈압 환자의 장기간 치료가 혈장 Ang II 수준의 감소를 가져 왔는데, 이러한 효과 역시 olmesartan은 Renin-Ang system에서 AT1 수용체를 차단하는 동시에 ACE2의 발현을 증가시켜 결국 최종 물질인 Ang-(1-7)의 생성을 증가시킴으로써 작용하는 것으로 추정된다.

즉, olmesartan이 Ang II 수용체 차단 작용에 추가로 ACE 억제 작용을 나타내고, Ang II 수준의 증가를 방지하며, 심장 산화 질소 생성 및 내인성 Ang-(1-7) 수용체의 증가를 통해 심장 혈관 재형성을 보호할 수 있음을 시사한다. Olmesartan의 심비대 억제 및 좌심실 질량 감소 효과는 Ang-(1-7)에 의한 것으로 ACE2 발현의 증가가 관련된다는 것이다(Hypertens Res. 2006;29:865-74). 

한편, ACE2는 신장에서 높게 발현된다. ACE2 발현 감소가 신기능 악화에 영향을 미치고, ACE2 투여함으로써 진행을 막는 것이 동물모델에서 보고됐다(Kidney Int. 2017 91(6):1347-1361). 고혈압 동물모델을 사용한 연구에서도 olmesartan이 Ang-(1-7)의 혈중 농도를 증가시키고 ACE2의 신장 발현을 촉진시킨다는 결과가 발표된 바 있다(Am J Hypertens. 2013;26:583-90).

환자 대상 연구에서는 amlodipine, nifedipine, enalapril 뿐만 아니라 같은 ARB 제제인 losartan, candesartan, valsartan, telmisartan 등은 모두 소변으로 배설되는 ACE2의 양이 유사했지만 olmesartan만 통계적으로 유의하게 소변으로 배설되는 ACE2의 발현을 증가시켰고, 이는 추가적인 신장 보호 효과로 이어지는 것으로 밝혀진 바 있다(Am J Hypertens. 2014;28:15-21). 

이외 olmesartan (최대 용량=40 mg/day)과 valsartan (최대 용량=160 mg/day)의 두 ARBs의 최대 허용 용량에서 요단백 및 크레아티닌 배출을 감소시키는 신장 보호 효능을 비교한 결과, olmesartan은 valsartan보다 효과적이었다. 병용요법과의 비교 결과에서는, 조절이 어려운 고혈압 환자의 혈압과 단백뇨를 감소시키는데 olmesartan이 valsartan과 imidapril의 병용요법의 효과와 비슷한 것으로 나타났다(Hypertens Res. 2010;33:1150-54). 이러한 효과는 ARB 계열 약제의 전체 효과가 아닌 olmesartan만의 특이한 효과라고 할 수 있겠다.

정리·메디칼라이터부

논평
 

미국 심장학회에서 최근 고혈압 진단 기준을 130/80 mmHg으로, 기존 140/90 mmHg보다 낮게 발표하였다. 이러한 변경된 진료지침은 보다 적극적인 혈압 조절을 강조하고 있고, 기존에 약물을 복용하지 않던 환자들이 새로 약물을 복용해야 될 가능성이 높아졌다. 수많은 고혈압 약제 중 무슨 약물을 선택할 것인가? 

많은 고혈압 진료 지침에서 표적장기 손상을 보호하기 1차 약제로 RAS 차단제를 권고하고 있다. 우리나라에서는 상대적으로 안전하고 혈압강하 효과도 우수한 것으로 보고된 ARB 계열 항고혈압제제를 우선 선택하는 경우가 많다. 

고혈압 치료제를 사용하는 목적은 1차적으로 고혈압을 낮추고, 그로 인한 심혈관 보호 및 기타 표적 장기 손상을 예방하는 것이라고 하겠다. Olmesartan은 기존 ARB의 혈압강하 효과와 더불어, ACE2 발현을 통한 Ang II의 혈중, 심장 및 신장에서의 농도 감소와, Ang-(1-7)의 농도 증가로 추가적인 표적장기 보호 효과를 기대할 수 있겠다.