최근 '적극적인 혈압관리 전략의 이점’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 
좌장은 성균관의대 권현철 교수와 울산의대 이철환 교수가 맡았고 
연세의대 홍범기 교수와 고려의대 나승운 교수가 차례로 강연했다. 
본지에서는 이날의 강연 내용에 대해 요약·정리했다.





고혈압 치료에서 Chlorthalidone을 포함한 3제 복합제의 이점
 

혈압 조절의 기본 원칙
SPRINT 연구는 고위험군의 고혈압 환자를 대상으로 수축기 혈압을 140 mmHg 이하로 조절한 표준 치료군과 120 mmHg 이하로 조절한 집중 치료군의 심혈관 질환 발생률을 비교했다. 연구 결과, 표준 치료군 대비 집중 치료군의 심혈관 발생률이 유의하게 낮아 고위험군의 고혈압 환자에서 적극적인 혈압 조절의 중요성을 확인할 수 있었다.

또한 VALUE 연구를 통해 조기 혈압 조절의 중요성을 확인할 수 있었다. 이 연구에서 전체 환자를 6개월 이내에 수축기 혈압이 140 mmHg 미만으로 조절된 환자와 그렇지 않은 환자로 나눠 분석했을 때 혈압이 조절된 환자의 심혈관 사건 발생률이 유의하게 낮았다. 

고혈압 치료 시 초기 복합제 사용의 효과를 분석한 후향적 연구에 따르면, 이후에 다른 약물을 추가하거나 뒤늦게 복합제로 교체 투여한 군 대비 초기 복합제군에서 심혈관 사건 발생률이 유의하게 낮았다. 목표 혈압에 도달하기까지 소요된 시간도 약물 추가군이 8.3개월인데 비해 초기 복합제군은 6개월로 유의하게 우수했다. 

한 대규모 연구에서 24시간 활동혈압의 측정은 진료실 혈압 대비 심혈관 사건의 강력한 예측인자임이 확인됐다. 이 연구에서 야간 혈압이 높은 환자에서 심혈관 사건의 위험도가 유의하게 높아 장시간 작용 항고혈압제의 필요성이 대두됐다.

Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide
고혈압 치료 복합제는 주로 칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB)와 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker, ARB) 또는 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제 조합으로 구성되는데 3제 복합제는 여기에 이뇨제를 추가한다. Chlorthalidone과 hydrochlorothiazide는 유사한 화학 구조식을 가진 sulfonamide 유도체로 각각 thiazide 유사 이뇨제와 thiazide 이뇨제로 분류한다.

두 가지 약물의 혈압강하 효과에 대한 메타분석 결과, chlorthalidone 투여군이 hydrochlorothiazide 투여군에 비해 수축기 혈압이 약 10 mmHg 더 감소한 결과를 보였다. 또 다른 연구에 따르면 chlorthalidone 투여군은 hydrochlorothiazide 투여군에 비해 상대적으로 적은 용량을 투여했음에도 주간 혈압뿐 아니라 야간 혈압의 감소폭이 더 컸다. 동일한 연구에서 기저치 대비 24시간 활동 수축기 혈압이 hydrochlorothiazide 투여군은 유의한 감소를 보이지 않은 반면(p=0.104), chlorthalidone 투여군의 혈압 감소는 통계적으로 유의했다(p<0.001).

ALLHAT 연구에서 chlorthalidone, amlodipine, lisinopril의 효과를 비교한 결과 chlorthalidone 투여군의 수축기 혈압이 다른 두 군에 비해 유의하게 낮았고, chlorthalidone 투여군에서 심부전 발생률이 가장 낮았다. 

Chlorthalidone과 hydrochlorothiazide가 포함된 연구를 메타분석한 결과에서도 hydrochlorothiazide 대비 chlorthalidone의 심혈관 사건 예방 효과가 우월했다. 

이에 2011 영국국립임상보건원 가이드라인에서는 이뇨제 선택 시 hydrochlorothiazide보다 chlorthalidone이 선호됨을 권고했다.

Amlodipine/Losartan/Chlorthalidone 복합제
2기 고혈압 환자 340명을 대상으로 다기관, 이중 맹검, 무작위 배정의 제3상 임상시험을 진행했다. 이 시험에서는 amlodipine/losartan/chlorthalidone 복합제와 amlodipine/losartan 복합제의 효과 및 안전성을 비교했다. 2주 동안 amlodipine 5 mg/losartan 50 mg/chlorthalidone 12.5 mg 복합제 또는 amlodipine 5 mg/losartan 50 mg 복합제를 각 군에 투여했고 이후 6주 동안은 각 군의 losartan과 chlorthalidone의 용량을 2배 증량했다. 

연구 결과, amlodipine/losartan 복합제 투여군에 비해 amlodipine/losartan/chlorthalidone 복합제 투여군의 수축기 및 이완기 혈압이 2주째에 7.7, 3.0 mmHg 8주째에 9.5, 4.4 mmHg씩 유의하게 더 낮았다(모두 p<0.001)<그림 1>. 2, 8주째 반응률도 amlodipine/losartan 복합제 투여군이 62, 63%인 것에 비해 amlodipine/losartan/chlorthalidone 복합제 투여군은 76, 84%로 유의하게 높았다(2주째 p=0.0063, 8주째 p<0.0001)<그림 2>.
 

Amlodipine/losartan/chlorthalidone 군에서 발생한 부작용은 대부분 경증의 어지럼증, 변비, 두통, 저혈압이었고 약물 중단이나 심각한 약물 이상사례는 보고되지 않았다.

결론
고혈압 치료 시 목표 혈압에 가능한 한 빠르게 도달하고 환자가 견딜 수 있는 범위 내에서 혈압을 최대한 감소시키는 것이 중요하다. 또 주간 혈압뿐 아니라 야간 혈압을 조절하기 위해 지속 시간이 긴 약물을 투여해야 하며 치료 초기부터 복합제를 투여하는 것이 효과적이다. 3제 복합제에 추가하는 이뇨제로 hydrochlorothiazide보다 chlorthalidone이 선호되므로 혈압 집중치료 시 amlodipine/losartan/chlorthalidone 복합제가 합리적인 선택 약물이 될 수 있다.


LDL-C와 고혈압의 적극적인 치료를 통한 심혈관 위험도 관리
 

고혈압과 이상지질혈증 통합 관리의 중요성
국내 고혈압 환자 중 절반 이상이 이상지질혈증을 동반하는 것으로 보고됐으나 높은 유병률에 비해 조절률은 고혈압 39.7%, 이상지질혈증 13.2%로 낮다. 

높은 수축기 혈압과 콜레스테롤 수치는 각각 관상동맥심장질환의 독립적인 위험인자이며, 고혈압과 이상지질혈증을 동반하면 위험도는 더욱 증가한다. 또 혈압과 총 콜레스테롤을 각각 10%씩 감소시킬 때 심혈관질환 발생률은 45% 가량 감소하는 것으로 보고된 바 있다. 

한편 동반질환에 따라 복용하는 약물 수가 증가하게 되면 환자의 복약순응도는 점차 감소하기에 이런 환자에게 복약순응도는 매우 중요하다.

중심 혈압과 심혈관 위험도와의 상관관계
중심 동맥압은 심장, 뇌, 신장에 부과되는 실제 부하를 대표한다. 최근 연구에 따르면 중심 혈압은 상완 혈압보다 미래의 심혈관계 사건과 더 밀접한 관련이 있다고 보고됐다.

ASCOT-BPLA 연구에서 atenolol+bendroflumethiazide 병용요법과 amlodipine+perindopril 병용요법의 혈압강하 효과를 비교한 결과 베타차단제 기반 요법에 비해 CCB 기반 요법의 수축기 혈압이 2.7 mmHg 더 낮고 심혈관 위험도도 약 16% 낮았다. 

후속 연구인 ASCOT CAFE 연구를 통해 이러한 심혈관 위험도 개선은 중심 수축기 혈압이 4.3 mmHg 감소함으로써 나타난 결과로, 말초 혈압보다 중심 혈압이 심혈관 사건의 강력한 예측인자임이 입증됐다.

국내에서 진행된 KSH-AMST 연구에서 amlodipine/losartan 병용은 amlodipine/hydrochlorothiazide 병용 대비 24시간 중심 수축기 혈압을 3.3 mmHg 유의하게 감소시켰다(p=0.035). 앞선 연구결과들을 바탕으로 이런 중심 수축기 혈압 감소가 심혈관 위험도를 개선시킬 것이라 추정할 수 있다.

Rosuvastatin의 효용성
STELLAR 연구에 따르면, 모든 statin 제제가 용량과 비례해 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 수치를 감소시켰고 그 중 rosuvastatin의 LDL-C 감소 효과가 가장 우수했다.

Rosuvastatin은 JUPITER, HOPE-3 연구를 통해 이상지질혈증 환자뿐만 아니라 비교적 건강한 사람에서도 심혈관 질환 예방 효과를 입증했다. 추가적으로 METEOR 연구에서 rosuvastatin은 위약 대비 유의한 경동맥 내중막 두께 감소 효과를 입증했으며(p<0.001), ASTEROID 연구에서는 rosuvastatin의 죽종 퇴행 효과를 입증했다. 

Amlodipine/Losartan/Rosuvastatin 복합제
각각의 약물을 분리 복용하는 환자군에 비해 고정 용량 복합제를 복용하는 환자군의 복약순응도가 높고 결과적으로 수축기 혈압 및 LDL-C 수치도 더 효과적으로 감소하는 것으로 확인됐다<그림 3>. 
 

국내에서 이상지질혈증을 동반한 고혈압 환자를 대상으로 amlodipine/losartan/rosuvastatin 3제 복합제의 효과와 안정성을 평가한 제 3상 임상시험이 진행됐다. 이 연구에서는 3제 복합제, amlodipine/losartan 병용투여, losartan/rosuvastatin 병용투여의 혈압 변화량과 LDL-C 변화량을 비교 평가했다. 

연구 결과, 3제 복합제는 위약 대비 4주째와 8주째에 LDL-C 수치를 각각 약 44, 41% 유의하게 감소시켰다(p<0.0001). 또, 3제 복합제는 losartan/rosuvastatin 병용투여군보다 수축기 및 이완기 혈압을 각각 약 12/7 mmHg 더 감소시켜 유의한 혈압강하 효과를 입증했다(p<0.0001).

한편 3제 복합제군에서 약물관련 이상반응이 단 한 건도 발생하지 않아 3제 복합제의 안전성 또한 입증됐다.

결론
목표 혈압에 도달하기 위해 대부분의 고혈압 환자는 2가지 이상의 약물을 복용해야 하는데 ARB/CCB 조합은 심혈관질환 예방이나 중심 혈압 조절에 효과적이다. 특히 이상지질혈증을 동반한 고혈압 환자는 혈압뿐 아니라 LDL-C 수치 조절도 중요하므로 amlodipine/losartan/rosuvastatin 복합제는 환자의 복약순응도를 향상시킴으로써 심혈관질환 예방도를 극대화 시킬 수 있는 약물이다.

정리·메디칼라이터부
 사진·김민수 기자

Chairman’s Comment

LDL-C 수치를 감소시킬수록 심혈관질환 예후 향상에 도움이 된다는 점은 이미 잘 알려져 있습니다. 하지만 LDL-C 수치를 충분히 감소시켰음에도 심혈관질환이 발생하는 것은 관상동맥 석회화 등의 잔여 위험도가 존재하기 때문인데 가능한 조기에 약물 치료를 시작한다면 이러한 잔여 위험도를 감소시키는데 도움이 될 수 있습니다.

SPRINT 연구 이후 목표 혈압도 기존에 비해 낮게 설정하는 것이 예후에 보다 긍정적인 영향을 주는 것으로 받아들여지고 있습니다. 

Hydrochlorothiazide는 여러 연구를 통해 CCB나 ACE 억제제에 비해 열등한 것으로 나타났지만 chlorthalidone은 ALLHAT 연구 등을 통해 CCB, ACE 억제제와 유사한 효과가 입증됐습니다. 

따라서 고혈압 3제 복합제에 포함되는 이뇨제로는 hydrochlorothiazide보다 chlorthalidone이 더 적합할 것입니다.

마지막으로 고혈압이나 이상지질혈증과 같이 다약물 복용이 필요한 질환은 환자의 복약순응도를 중요하게 고려해야 하는데, 3제 복합제는 복약순응도를 높여 결과적으로 심혈관 위험도 개선에 긍정적인 영향을 줄 것입니다.