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이상지질혈증 치료의 최신 지견
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[1호] 승인 2017.11.24  10:31:29
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좌장 김철호
서울의대 교수
분당서울대병원
노인병내과
   
좌장 한규록
한림의대 교수
강동섬심병원
순환기내과

최근 개최된 대한심장학회 추계학술대회에서 '이상지질혈증 치료의 최신지견'에 대한 세션이 개최됐다. 이날 좌장은 김철호 교수(서울의대)와 한규록 교수(한림의대)가 맡았고, 한기훈(울산의대) 교수가 강연을 발표했다. 본지에서 이날의 강연을 고찰해보고자 한다. 






ROSUVASTATIN in Early Prevention of CVD
 

   
한기훈
울산의대 교수
서울아산병원 심장내과
 

"JUPITER와 HOPE-3 연구 통해 
Rosuvastatin의 심혈관질환 1차 예방 효과 입증"


개요
스타틴은 남녀노소 또는 위험도와 상관없이 적절하게 사용하면 심혈관질환 예방에 있어 유익한 약물로 알려져 있다. 최근 주목받고 있는 rosuvastatin의 경우, ASTEROID 연구에서는 LDL-C 수치 감소를 통한 죽종 퇴행 효과를 보여줬고, 최근 발표된 HOPE-3 연구에서는 중등도 심혈관 위험도를 보이는 환자들에서 LDL-C 수치 감소를 통한 심혈관질환 예방 효과를 보여줬다. 바야흐로 곰팡이에서 추출한 1세대 스타틴의 시대는 저물고, 2세대 합성 스타틴의 시대가 열렸다고 볼 수 있다.

2세대 합성 스타틴인 rosuvastatin은 LDL-C 수치를 강력하게 감소시키면서 슈퍼스타틴이라는 별명을 얻기도 했다. 나아가 스타틴이 단지 LDL-C만을 낮추는 것이 아니라 혈관을 보호하고 심혈관질환을 예방함을 입증했다. 특히, JUPITER 연구에서 rosuvastatin의 심혈관질환 예방 효과가 확실하게 입증된 바 있다.

JUPITER 연구
JUPITER 연구는 50세 이상의 남성 환자, 60세 이상의 여성 환자 중에서 심혈관질환이나 당뇨병 기왕력이 없고, LDL-C 130 mg/dL 미만, hs-CRP 2 mg/L 이상인 환자군을 대상으로 위약 및 rosuvastatin 20 mg을 투여하여 진행했다. 연구 결과, 12개월 시점에 rosuvastatin 투여군에서 LDL-C을 약 50% 감소시켰고, TG와 hs-CRP 역시 위약군 대비 유의하게 감소시켜 강력한 효과를 보여주었다(각각 p<0.001). 

평가변수로서 심혈관질환의 발생을 살펴보았을 때 4년 시점에 rosuvasatain 20 mg은 위약군 대비 심혈관질환의 상대 위험도는 약 44% 감소시켰고(HR=0.56, 95% CI=0.46-0.69, p<0.00001), 사망률은 위약군 대비 20% 감소시켰다(HR=0.80, 95% CI=0.67-0.97, p=0.02)(Ridker P et al.2008).

JUPITER 연구 하위분석
▶ 여성 환자군
JUPITER 연구에서 스타틴의 심혈관질환 1차 예방 효과 입증이 여성 환자군에 대해서는 불충분하다는 지적이 있었다. 이에 따라 Mora 등이 JUPITER 연구와 다른 1차 예방 연구에서의 데이터를 성별에 따라 나누어 분석해 보았다. 분석 결과, 12개월 시점에 LDL-C, 총 콜레스테롤, HDL-C, 중성지방의 변화량 모두 성별에 따른 차이가 없었다.


여성은 상대적으로 근육이 약하기 때문에 스타틴을 복용하면 근육병증 등의 부작용이 더욱 빈번하지 않을까 하는 우려가 있어왔다. 하지만 rosuvastatin 20 mg을 복용하여 LDL-C을 50%까지 감소시킨 상황에서도 근육의 약화, 근육병증 등의 부작용 발생률에서 위약군과의 차이가 없었다.

▶ 만성신장질환
최근에는 심혈관질환의 발생에 있어 만성신장질환의 영향에 대해서도 관심이 집중되고 있다. 일반적으로 고령 환자의 경우 만성신장질환이 빈번하게 발생하면서 심혈관질환의 위험도도 함께 높아진다. 따라서 사구체여과율이 60 ㎖/min미만인 만성신장질환 3,4 단계의 환자를 대상으로 rosuvastatin의 1차 예방 효과에 알아보고자 했다.

JUPITER 연구에 포함되었던 환자를 대상으로 분석해본 연구 결과, rosuvastatin은 만성신장질환을 동반한 환자군 및 동반하지 않는 환자군 모두에서 위약군 대비 심혈관질환 예방에 대한 우월한 효과를 나타냈다(PM Ridker et al.2010).

▶ 뇌졸중
뇌졸중의 경우 심혈관질환을 이미 겪었던 환자에서 스타틴의 예방 효과는 입증된 바 있지만, 1차 예방에 관해서는 효과가 명확히 증명되지 않은 아쉬움이 있었다. 

하지만 JUPITER 연구를 통해 rosuvastatin 20 mg이 1차 예방으로서 모든 뇌졸중을 위약군 대비 48% 감소시켰고<그림 1>, 특히 ASTEROID 연구 결과와 일치하게 허혈성 뇌졸중의 위험도를 가장 크게 감소시켜 심혈관질환 1차 예방 효과를 입증하였다(HR=0.49, 95% CI=0.30-0.81, p=0.004)(BM Everett et al. 2010).

 

   
 

▶ 정맥혈전색전증
NEJM에 게재된 논문에 따르면, JUPITER 연구 결과, rosuvastastin 20 mg은 LDL-C<130 mg/dL 및 hs-CRP>2 mg/L인 환자군에서 출혈의 증가 없이 정맥혈전색전증(venous thromboembolism)을 위약군 대비 43% 감소시켰다(HR=0.57; 95% CI=0.37-0.86; p=0.007)(Glynn t al. 2009).


HOPE-3 연구
최근 발표된 HOPE-3 연구는 12,705명의 심혈관질환 중간위험도(MACE의 연간 위험도 1%) 환자군을 대상으로, rosuvastatin과 candesartan의 심혈관질환 예방 효과를 2X2 팩토리얼 방식으로 평가한 대규모 연구이다. 각 위약군, candesartan+HCTZ 투여군, rosuvastatin 투여군, candesartan+HCTZ+rosuvastatin 투여군으로 무작위 배정했다. 흥미롭게도 이 연구는 특정 LDL-C 수치나 혈압 수치를 포함조건이나 배제조건에 넣지 않았다. 

연구 대상으로는 60세 이상의 남성, 55세 이상의 여성에서 1가지 이상의 위험요인이 있는 환자를 포함시키고, 고위험군이라고 할 수 있는 심혈관질환 기왕력이 있는 환자는 제외했다. 

1차 평가변수는 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중의 종합적 발생률이었고, 2차 평가변수는 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중, 재관류술, 심부전, 심장발작 소생 등의 종합적 발생률이었다.

연구 결과, 위약군 대비 rosuvastatin 10 mg 투여군에서 LDL-C 수치가 평균 34.6 mg/dL, Apo-B가 0.23 g/L, log hs-CRP가 0.19 mg/L 감소했으며 이러한 결과는 모두 통계적으로 유의했다(p<0.001). 또한, rosuvastatin 투여군에서 1차 평가변수, 2차 평가변수 발생률이 각각 24%, 25% 감소했다(각각 p=0.002, p=0.0004). 

주목할 만한 점은 위약군의 LDL-C 수치 역시 130 mg/dL 미만인 상황에서, rosuvastatin 투여군의 LDL-C 수치를 약 30 mg/dL 낮은 100 mg/dL 미만으로 유지시켰을 때 심혈관질환 예방 효과가 20~30% 증가했다는 점이다. 또한, 20 mg을 사용한 JUPITER 연구와 달리 HOPE-3 연구는 rosuvastatin 10 mg을 사용하여 심혈관질환 위험도가 높지 않은 환자군에서도 심혈관질환 예방 효과를 입증했다.

HOPE-3 연구 vs. JUPITER 연구
HOPE-3 연구를 JUPITER 연구와 비교해보면, HOPE 연구의 기저 LDL-C 수치는 127.8 mg/dL, JUPITER 연구는 108 mg/dL로 HOPE 연구에서 대상 환자의 기저 LDL-C 수치가 높았던 반면, LDL-C 감소 효과는 JUPITER 연구에서 50%, HOPE-3 연구는 26.5%로 JUPITER 연구에서 우월했다. 상대위험도 역시 JUPITER 연구에서 44%로 나타나 HOPE-3 연구 결과에서 나타난 24% 대비 우월하였다.

한편 LIPID 연구와 WOSCOPS 연구를 제외한 JUPITER, HPS, ASCOT LLA, PROSPER 연구, CORONA 연구를 비롯한 다양한 메타분석 결과에서 스타틴은 신규 당뇨병 발생 위험을 전반적으로 9%가량 증가시켰다. 

반면 HOPE-3 연구에서는 rosuvastatin과 위약군의 신규 당뇨병 발생률이 각각 3.9%, 3.8%로 거의 비슷하게 나타나 rosuvastatin의 안전성이 확보되었다(HR=1.02, 95% CI=0.85-1.23). 

저용량 스타틴의 경우 신규 당뇨병의 발생을 악화시키는 경우가 적은 것으로 알려져 있는데, rosuvastatin은 HMG-CoA 환원 효소와의 결합 친화성이 크기 때문에 적은 양을 복용하더라도 지질 수치를 효과적으로 낮추면서, 신규 당뇨병 발생률의 우려가 적은 스타틴으로 볼 수 있겠다.

ASTEROID 연구
ASTEROID 연구는 심혈관질환 환자에서 혈관내초음파(IVUS)를 통해 초고강도 스타틴 치료의 관상동맥 죽상경화증 퇴행 효과를 평가하기 위한 연구로, 대상 환자들은 rosuvastatin 40 mg을 투여받았다. 또한 죽종용적비율(percent atheroma volume, PAV)의 변화를 보기 위해 연구시작과 종료시점에서 IVUS 검사를 시행했다.

24개월의 치료 관찰 결과, rosuvastatin 40 mg 치료요법은 LDL-C을 53.2% 감소시켰으며(p<0.001), HDL-C도 기저치 대비 14.7% 증가시켰다(p<0.001).

주요 평가변수였던 기저치 대비 PAV의 변화는 평균 -0.98%(중앙값-0.79%)로, 유의한 죽종 퇴행 효과를 확인했다(p<0.001). 이 연구에서는 2년간 rosuvastatin 40 mg/day로 관찰했지만, 이후 고용량 rosuvastatin을 사용하지 않아도 즉, 1일 10 mg의 투여를 통해서도 죽종이 퇴행될 수 있음이 Atorvastatin Versus Rosuvastatin Therapy on Mild Coronary Atherosclerotic Plaques (ARTMAP) 연구를 통해 밝혀졌다.

근거가 마련된 스타틴 용량
2013년 circulation에 발표된 바에 따르면, 효과와 안전성을 고려한 이상지질혈증 치료 전략으로 근거가 마련된 스타틴과 스타틴 용량을 사용하고자 이를 3단계로 분류하였다. LDL-C을 50% 이상 감소시킬 경우 고강도 스타틴, 30~50% 감소시키는 경우 중등도 스타틴, 30% 미만으로 감소시키는 경우 저강도 스타틴으로 분류하였다<그림 2-A>.
 

   
 

임상에서 고려해야 할 점은 한국을 비롯한 아시아에서는 상대적으로 서양인 대비 저용량으로도 LDL-C이 잘 감소하는 경향을 보였다는 점이다. 한국인의 경우 30~50% 감소시키는 경우 고강도 스타틴, 20~30% 감소시키는 경우 중등도 스타틴, 20% 미만으로 감소시키는 경우 저강도 스타틴으로 분류되며, rosuvastatin의 경우 10~20 mg이 고강도 스타틴, 5 mg이 중등도 스타틴으로 분류된다<그림 2-B>.
 

   
 

Rosuvastatin의 심혈관질환 1차 예방 효과
앞서 살펴본 바, rosuvastatin은 여성 환자군, 대사증후군 환자군, 만성신질환 환자군 등의 JUPITER 연구의 하위분석 결과와, 정맥혈전색전증 감소 효과, 죽종 퇴행 효과 등을 통해 심혈관질환 1차 예방에 있어 그 효용성이 입증된 바 있다. 

한편, 몇몇 연구 결과들을 통해 LDL-C이 낮으면 낮을수록 심혈관질환 1차 예방 효과가 크다는 근거는 이미 확립되어 있다. 따라서 LDL-C 감소 효과가 큰 것으로 알려진 rosuvastatin은 심혈관질환 예방 효과까지 입증된 근거기반 스타틴으로 명실상부하게 자리를 잡았다.  

결론
실제 임상가에서는 이상지질혈증 환자를 치료할 때 환자의 LDL-C 목표수치와 이에 적합한 스타틴 용량을 고려하게 된다. LDL-C 수치가 낮을수록 심혈관질환의 예방 효과가 크다는 사실이 알려져 있는 가운데, LDL-C 수치를 50% 감소시킬 것을 목표로 정하여 치료를 시행하는 것이 바람직하겠다. 스타틴 용량은 동양인에서 서양인 대비 상대적으로 낮게 설정할 수 있는데, 이는 서양인 대비 상대적으로 낮은 용량으로도 죽상경화증, 심장질환 예방이 가능하기 때문이다. 또한 저용량 스타틴 사용 시 신규 당뇨병 발생 위험을 높이지 않는 장점이 있다. 

Rosuvastatin의 1차 예방 효과를 중심으로 살펴보면, 동서양 연구에서 발표된 결과들은 rosuvastatin 5~20 mg/day를 지지하며, JUPITER 연구에서는 20 mg/day의 효과가 입증된 바 있다. 이후 HOPE-3 연구가 등장하면서 rosuvastatin 10 mg/day의 효용성의 폭이 확실히 넓어졌다. Rosuvastatin의 용량은 죽상경화증의 유무에 따라 선택할 수도 있고, 환자의 연령에 따라 고려할 수도 있다. 당뇨병 발생 유무에 대한 직접적인 증거는 없으나 LDL-C 기저치 및 위험도 정도에 따라 용량을 결정하는 것이 추천된다.

정리·메디칼라이터부
사진·김민수 기자

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