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3제 고정복합제 ‘세비카 HCT®’의 임상적 효용성 고찰Triple Combination Therapy
메디컬라이터부  |  mo@monews.co.kr
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[1호] 승인 2017.11.17  10:44:55
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고혈압 치료에서 병용요법의 필요성

많은 수의 고혈압 환자에게 병용요법이 필요하다는 점은 이미 주지의 사실로 받아들여지고 있다. 대부분의 대규모 임상연구에서도 혈압 조절에 필요했던 약제 수는 두 가지 이상으로, 최근 고혈압 치료지침에서도 두 가지 이상 약제의 병용투여를 언급하고 있다.

두 가지 이상의 약제를 병용 시 상호보완적인 작용을 통해 항고혈압 효과뿐만 아니라 부작용을 줄여줄 수 있는 장점은 있지만, 약제 수의 증가로 인한 순응도 저하 및 비용 증가가 문제점일 수 있다. 이러한 문제점들은 최근 단일 약제 고정용량 복합제의 개발로 보완돼 왔다. 

2013년 ESH/ESC 가이드라인에서도 환자들의 복약 순응도 개선을 위해 고정용량 복합제(FDC) 처방을 권고하고 있으며(Class IIb, Level of evidence B), 국내 제약업계에서는 ARB와 CCB를 결합한 2제 복합제가 대거 출시된 가운데, 이뇨제를 더한 3제 복합제 개발 열풍이 불고 있다. ARB는 CCB의 말초 부종의 부작용을 완화시키며, 저용량 Thiazide의 추가는 혈압강하를 상승시키는 부가적 효과가 있다.

개정된 2013 ESH/ESC 고혈압 치료 지침대로라면 현재 사용 중인 ARB와 CCB에 추가 가능한 약제로는 Thiazide계 이뇨제, 베타차단제, 그리고 ACE (Angiotensin Converting Enzyme) 억제제를 고려해 볼 수 있다. 

베타차단제의 경우 천식 환자에게 선택이 용이하지 않은 경우가 많고 ARB와 기전이 유사한 ACE 억제제는 현재의 가이드라인에서는 병용을 권장하지 않고 있으므로 Thiazide계 이뇨제를 추가하는 것이 합리적인 병용요법으로 꼽힌다. 


저용량 다제 병용요법의 효과

그렇다면 저용량 다제 병용요법의 효과는 어떨까? 호주에서 이상반응 위험을 최소화하면서 효과적으로 혈압을 낮출 수 있는 항고혈압제 치료전략을 확인하고자 진행한 연구를 살펴보자. 표준용량의 항고혈압제 단독요법과 위약 또는 항고혈압제 용량을 4분의 1로 줄여 병용한 경우의 효과 및 안전성을 비교한 연구들을 메타분석했다(Bennett A et al. 2017).

분석에는 무작위·대조군 임상시험(RCT)를 포함한 총 42개 연구, 약 2만 300명의 고혈압 환자 데이터가 포함됐다. 환자들이 복용한 항고혈압제는 ACE 억제제, ARB, 베타차단제, 칼슘차단제, Thiazide 이뇨제 등으로 총 다섯 가지였다.

연구 결과, 4가지 항고혈압제의 용량을 줄여 병용했을 때 수축기혈압과 이완기혈압은 위약 대비 각각 22.4 mmHg, 13.1 mmHg 유의하게 감소했다(P<0.001). 이러한 효과는 표준용량의 항고혈압제 단독요법과 저용량 병용요법을 비교한 결과에서도 유사하게 나타났다. 4가지 항고혈압제를 표준용량의 4분의 1로 줄여 병용했을 때 단독요법보다 수축기혈압이 13.1 mmHg, 이완기혈압이 7.9 mmHg가량 감소한 것(P<0.001). 게다가 안전성에도 큰 문제가 없었다.



이상적인 3제 병용요법

따라서, CCB+ARB등의 2제 병용요법에도 불구하고 혈압이 적절히 조절되지 않고 중풍 등의 합병증 예방과 심부전증의 조절이 요구될 때, CCB+ARB+Thiazide 등의 3제병용요법을 선택할 수 있다. 대표적으로 사용되는 CCB는 amlodipine 계열이고 이뇨제의 경우 저용량 HCTZ가 90% 이상 사용된다. 그렇다면 어떤 ARB가 좋을까? Olmesartan은 혈압강하  효과가 매우 뛰어난 약물로, 동일한 계열의 Candesartan, Telmisartan보다 혈압강하 효과 및 알부민뇨 감소 효과가 우수한 것으로 밝혀진 바 있다(Daikuhara H et al. 2014). Olmesartan 10 mg은 Losartan 50 mg보다 혈압강하가 우수한 것으로 알려져 있다(Stumpe KO et al. 2004). 더욱이 대사성증후군을 동반한 고혈압 환자에서 심혈관질환의 예방 효과를 입증했다(Teramoto T et al. 2012) 

Olmesartan을 토대로 한 고정용량복합제인 세비카 HCT®는 이미 국내 환자에서 혈압강하 효과가 입증된 바 있다. Olmesartan/HCTZ 20/12.5 FDC 2제요법으로 조절되지 않는 중등도 고혈압 한국인 환자 341명을 대상으로 8주간 Olmesartan/Amlodipine/HCTZ 40/5/12.5 mg 또는 Olmesartan/Amlodipine/HCTZ 20/5/12.5 mg을 투여한 결과, 8 주간 치료 후 3제요법의 혈압강하율은 2제요법 치료 효과 대비 훨씬 우월했다(P<0.0001, Sohn IS et al. 2016)<그림>. 
 

   
 

최근 미국심장학회(American Heart Association, AHA)와 심장병학회(American College of Cardiology, ACC)는 고혈압의 기준을 수축기(최고) 혈압 140 mmHg에서 130 mmHg으로 대폭 낮춘 새로운 고혈압 지침을 발표했다.

2017년 새로운 지침은 수축기 혈압을 기준으로 120 mmHg 이하를 정상 혈압으로 정하고, 1단계 고혈압 기준을 종전의 140/90 mmHg에서 130/80 mmHg으로 변경했다.
이처럼 최신 가이드라인의 기준이 낮아진 만큼, 세비카 HCT®, 3제요법을 통한 적극적인 혈압 조절의 필요성이 더 크게 느껴지는 시점이다.


논평

   
신진호
한양의대 교수
한양대병원
심장내과

항고혈압 약물 치료에 있어 최근에 대두되는 가장 중요한 원칙 중 하나는 충분한 강압 효과를 얻기 위해서 여러 계열의 약제를 병용 투여하는 것이다. 

이러한 병용투여의 중요성은 혈압치료가 장기화 될수록 강조되는 것으로, 여러 임상연구를 통한 관찰 결과에 의해 잘 알려져 있다. 그 이유는 항고혈압 약제의 작용 기전이 약제 계열마다 혈압조절의 특정 영역에 중점적으로 작용하기 때문인데 이로 인해 장기간 투약하면 혈압을 원래 높이로 유지하려는 보상 기전이 작동하여 처음에는 효과적으로 처방되었던 약제의 효과가 점자 무뎌지는 것이다.

대표적으로 이뇨제 또는 칼슘차단제를 장기간 투약하면 교감신경계 자극과 염분배설이 줄어들어 혈압조절 효과가 줄어드는 것을 예로 들 수 있다. 

최근에 TRINITY 연구에서 증명된 바와 같이 서로 상보적인 작용을 나타내는 여러 계열의 약제를 병용투여하면 혈압조절 효과가 강력하면서도 장기간 유지되는 것을 알 수 있다. 

항고혈압 약제의 상보적 조합에 대해서는 여러 의견이 있을 수 있고 환자의 특성에 따라 다양한 조합이 가능하겠으나 현재까지 가장 많은 임상연구 데이터를 축적하고 있는 조합은 RAS 차단제 + 칼슘차단제 + 이뇨제의 조합이다. RAS 차단제는 마른기침의 부작용 때문에 대개 ARB를 선호할 수 밖에 없는 현실이고 ARB 중에서는 TRINITY 연구와 본 논고에서 소개하고 있는 국내 환자 대상의 3제요법 임상연구로 그 효과가 입증된 olmesartan이 가장 많은 임상 자료를 확보하고 있다. 

따라서 2제 요법으로 조절되지 않거나 이미 조절되던 환자에서 조절 효과가 둔화될 때는 지체없이 3제 고정용량 복합제로 uptitration하는 것이 최신 고혈압 치료에 부합되는 처방이라 할 수 있고 임상 자료의 축적 측면에서 세비카 HCT®는 신뢰할만한 약제라 할 수 있다. 

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