최근 ‘우울증과 이명 치료의 최신 지견’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 한설희 교수(건국의대)와 박건우 교수(고려의대)가 맡았고, 홍승봉 교수(성균관의대), 양영순 교수(보훈공단), Dr. Wolfgang Weber (Dr. Willmar Schwabe Pharmaceuticals), Dr. Klára Procházková (Charles univ., Otology)의 강연이 차례로 이어졌다. 본지에서 이를 살펴보고자 한다. 


Practice of Cognitive Behavior Therapy in Depression
 

우울증의 인지행동치료 
세계보건기구(World Health Organization, WHO)에 따르면, 우울증은 전 세계에서 장애를 유발하는 가장 주요한 원인으로 예방가능하며 치료 가능한 질환이다. 

신체 질환 환자의 경우, 우울증 유병률이 더 높은 것으로 나타나는데 뇌졸중, 치매, 뇌전증, 파킨슨병은 신경계 질환의 경우 30∼50%가 우울증을 앓고 있으며 신체질환에 우울증까지 있을 경우에는 자살률이 증가하는 것으로 나타난다.

PHQ-9으로 측정 시 5∼9점 사이인 경증 우울증의 경우, 4주간 유산소 운동, 햇빛 쏘이기, 생각 바꾸기가 가장 기본이 되는 치료이며, 이후에도 증상이 지속되거나 악화되면 인지행동치료(cognitive behavioral therapy, CBT)를 시행한다<그림 1>. 
 

그러나 자살 계획을 하고 있거나 과거에 시도한 적이 있는 자살 위험성이 높은 환자는 예외다. 중등증∼중증 우울증에서는 약물 치료 단독 또는 약물치료와 CBT를 병행하는데, 25세 미만의 환자에서는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 계열의 항우울제 사용 시 자살 사고를 증가시킨다는 보고가 있으므로 매우 유의해야 한다. 

CBT는 우울증에 효과적인 치료법으로, 기분(mood)을 바꾸려면 생각과 행동을 바꾼다는 가정 하에 자동적 사고와 핵심 믿음, 중간 믿음을 이해하고 찾아가는 치료법이다. 
따라서, CBT의 목표는 부정적인 생각을 인지하고 이에 대한 타당성을 환자와 함께 논의해 평가한 후 건강한 생각 방식으로 교체하는 방법을 배우게 하고 부정적인 생각에 의해 나오는 행동패턴을 바꿀 수 있게 도와주는 것이다. 

어떤 특정 선행사건(Activity)이 환자에게 어떤 믿음(Belief)을 주어 생각의 변화(Consequences)를 일으키는지를 파악해, 재구성을 통한 대처기술(Disputation)을 제시함으로써 효과(Effect)를 볼 수 있도록 하는 ABCD 방법을 사용하며, 단기/장기/일생의 계획을 세우고 사회적 만남을 늘려 사회적 지지망을 넓힌다. 위의 치료를 반복적으로 실행함으로써 우울증에 대처하는 방법을 익히고, 재발 예방 계획 또한 세우고 시행한다. 


Depression in Alzheimer’s Dementia
 

치매의 행동심리신경증상(BPSD) 중 우울증 
치매를 평가하는 여러 축 중에 치매의 행동심리신경증상(behavioral psychological symptoms of dementia, BPSD)을 평가하는 것이 포함된다. 치매의 행동심리신경증상(behavioral psychological symptoms of dementia, BPSD)은 치매에서 매우 흔히 나타나는 비인지적 증상으로(IPA BPSD Educational Pack-Module 1) 우울증을 포함한다 (Luxenberg JS. et al. 2000). 

치매에서의 우울증은 DSM-V 기준을 만족해야 하며 유병률은 0~87%까지 나타난다. 치매에서의 우울증은 자살 충동보다는 수면 장애와 피로, 심리행동 변화 등이 두드러지는 편이다. 알츠하이머병에서 발생하는 우울증은 조기발병 우울증과 다른 양상을 보이는데, 증상이 덜 심하며, 호전과 악화를 지속적으로 반복하는 경향이 있고, 자살욕구나 기도가 거의 없다. 

또한 성별 차이가 없고, 심리사회적 요인이 뚜렷하지 않고 종종 슬픈 감정을 보이지 않으며 우울감보다는 동기결여나 쾌감손실이 더 심하고 종종 망상이나 무감동과 같은 다른 행동 증상을 동반하는 것으로 보고됐다.

BPSD로 인한 뇌의 변화 
BPSD의 원인에는 인지적 변화와 함께 신경전달물질의 장애, 스트레스 상황에 대한 2차적 방어기전 등이 작용할 수 있다. 

우울증을 동반하는 알츠하이머병 환자에서는 병태생리적으로 신경섬유매듭(neurofibrillary tangle)이 증가한다는 보고가 있으며, 중앙보훈병원에서 우울증을 동반한 초기 알츠하이머병 환자 77명과 우울증을 동반하지 않은 환자 179명의 신경심리적 상태를 뇌 내 localization한 연구 결과, 우울증 동반 환자의 경우 특히 뇌의 왼쪽 반구와 전두엽에서 기능적 문제가 관찰된 바 있다(YS Yang et al. 2016). 

BPSD에서 나타나는 우울증의 치료제
배회, 물건 주워오기나 숨기기 등의 BPSD 증상은 약물에 반응하지 않으나 우울증은 약물에 반응하는 증상이다. 항우울제는 대조군 대비 30% 개선시키고 우울증의 60~70%를 임상적으로 개선하는 효과를 보인다. 

우울증 치료제로는 세로토닌을 타깃으로 해야 효과가 있어 세로토닌 재흡수 억제제가 널리 사용되지만, 불안, 섬망, 과민성, 환각 등의 연관된 행동 장애가 동반될 수 있다. 세로토닌을 기반으로 다양한 항우울제가 존재하는데, 고전적인 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCA), SSRI, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin-norepinetphrine reupdate inhibitor, SNRI), 노르에피네프린 & 선택적 세로토닌 항우울제(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA) 및 노이로민®과 같은 생약 제제가 있다. 

노이로민®은 St. John’s Wort라는 물레나무과의 식물에서 추출한 약제로 특이한 기전을 갖고 있는데 중추신경계에서는 모노아민 산화효소(MAO)와 세로토닌 재흡수를 억제해 세로토닌 수치를 증가시키고, 면역계에서 인터루킨-6 분비를 억제해 스트레스 호르몬인 코티솔을 억제함으로써 항우울과 항스트레스 효과를 동시에 나타낸다<그림 2>.
 

노이로민® - Recent Clinical Evidence in Depression 
 

노이로민®의 기전
노이로민®은 St. John’s Wort의 추출물로 경증∼중등증 우울증 치료에 있어 합성 항우울제인 TCA, SSRI와 치료적 동등성을 직접 비교 연구를 통해 입증했으며, 내약성은 훨씬 우수하다.

노이로민®은 안정화된 hyperforin을 함유한 유일한 추출물로, 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 등 신경전달물질의 분비를 조절하고 재흡수를 억제할 뿐 아니라(Chatterje et al. 1998), 시냅스 말단에서 세로토닌 수용체와 베타 수용체를 down-regulation함으로써 항우울 효과를 보인다(Muller et al., 1997; Prenner 2007). 

다른 St. John's Wort 추출물과 차별화되는 또 다른 점 중의 하나가 약물학적으로 불활성 성분인 rutin이 원래는 장벽을 통과할 수 없는 활성 성분인 hypericine의 장벽 통과를 도와 약효에 기여하도록 만들었다는 점이다. Hypericine은 세로토닌성 및 도파민성 신경전달계를 억제할 뿐 아니라 우울증 발병에 기여하는 부신피질축의 호르몬도 억제한다. 

노이로민®의 효과와 안전성
2008년 발표된 Cochrane 메타분석 결과에 따르면, 노이로민®은 대조군 대비 우월한 효과와 SSRI, TCA와 동등한 효과를 입증했으며 SSRI 대비 관해율을 24% 개선하는 것으로 나타났다. 또한, 화학적 항우울제 대비 우월한 안전성과 내약성을 입증했으며, 이상반응으로 인해 투약을 중단하는 비율도 합성 항우울제나 SSRI 대비 감소시켰다(Linde et al., 2008). 

2010년 발표된 연구 결과는 Cochrane 메타분석의 결과를 좀더 최신 연구 결과로 다시 한번 증명했다(Kasper S et al. 2010). 이런 근거들을 바탕으로 독일의 S-3 가이드라인에서, 노이로민®과 같은 St. John’s Wort 추출물을 경증~중등증의 우울증 치료에 1차 단독요법으로 권고하고 있다(S3-Leitlinie/NVL Unipolare Depression, Version 3.0 2015). 

노이로민®은 대조군 대비, 치료 6주 시점에서 유의한 항우울 효과를 여러 연구를 통해 입증했다(Lecrubier Y et al 2002, Kasper S et al. 2006). 또한 합성 항우울제인 paroxetine과 비교 시 우울증 척도인 HAMD 점수를 개선시키는 것으로 나타났으며 전반적인 반응률과 관해율도 뛰어나 최소한 paroxetine과 동등한 효과를 나타내며 내약성은 더 뛰어난 것으로 보고된 바 있다(Szegedi A et al. 2005)<그림 3>. 
 

16주, 26주까지 연장한 장기 임상연구에서 노이로민®의 항우울 효과는 지속되는 것으로 나타났다(Kasper S et al. 2008). 메타분석 결과, 노이로민®을 투여한 환자는 대조군과와 유사하고 paroxetine 대비 유의하게 낮은 이상반응 발생을 나타냈다. 또한 투약 중단을 야기한 이상반응의 발생은 없었으며 환자의 삶의 질을 저하시키지 않는 것으로 나타났다(Kasper S et al. 2010). 


타나민®- Tinnitus Treatment with A Plus 

타나민®의 기전
의약용 은행(Ginkgo biloba) 추출물은 주 성분인 flavonoids와 terpenoids의 최소 함량 기준과 독성 화합물인 ginkgolic acids의 최대 함량 기준을 만족해야 한다.

타나민®은 지난 50년간 생산됐으며, 가장 많이 연구된 은행 추출물로, 활성 성분은 농축하면서 독성 화합물은 제거했다. 또한, 타나민®의 모든 배치는 정확하게 같은 구성을 유지하도록 하고 있으며, 생물학적으로 동등한 제네릭이 존재하지 않는다.

타나민®의 구성 성분 중 1/3은 flavonoids와 terpenoids이나 그 외 화합물도 존재하며, 활성 성분이 혈액뇌관문을 통과하기 때문에 기억, 정보 저장, 학습, 경계를 담당하는 뇌의 부분에 상당한 농도가 도달하게 되며 뇌의 다른 부분에서는 낮은 농도가 관찰된다(Rangel-Ordonez et al. 2010). 이와 같이 다양한 구성성분을 함유한 타나민®은 신경보호 효과, 신경전달물질 균형 조절 효과, 혈액순환 개선 효과와 같은 다양한 효과를 나타낸다. 

이명 치료에 있어 타나민®의 효과와 안전성 
타나민®은 기니피그를 대상으로 한 in vivo 연구에서 내이신경독성 물질인 gentamicin의 독성을 예방하는 효과를 나타낸 바 있다(Yang TH et al. 2011). 타나민®은 대조군 대비, 치료 8주 시점부터 이명의 크기를 현저히 감소시켰다(Morgenstern & Biermann et al. 1997). 본 연자의 그룹에서 2013년 진행한 pentoxifylline과의 비교 연구는 이명의 심리사회적 문제에 초점을 맞춘 무작위배정, 이중맹검, 단기관, 평행 임상연구로, 양 치료군에서 모두 이명의 크기와 불쾌감뿐 아니라 환자의 전반적인 고통이 유의한 개선이 관찰됐으며 이상반응의 발생은 pentoxifylline 투여군보다 적었다(Hahn et al., publication in preparation)<그림 4>.
 

2011년 발표된 체계적 문헌 고찰에 따르면, 타나민®은 이명이 주 증상이거나 인지장애에 수반되는 이명 증상을 가진 환자에서 대조군 대비 우월한 효과를 나타냈다(Von Boetticher et al. 2011). 저빌 쥐에 청각적 외상 전후로 타나민®을 경구 투여 시, 청각적 외상에도 효과를 나타냈다(Schulze et al., 2011). 

 정리·메디칼라이터부
 사진·김민수 기자 mskim@monews.co.kr