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제2형 당뇨병 치료의 최신 지견
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[1호] 승인 2017.10.27  16:11:58
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좌장 손호영
가톨릭의대 명예교수
서울성모병원 내분비내과

최근 '치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자에서 metformin, sitagliptin, lobeglitazone 초기 3제 요법의 효과와 안전성'의 주제로 심포지엄이 개최됐다. 손호영 명예교수(가톨릭의대)가 좌장을 맡았으며, 임수 교수(서울의대)가 강연을 발표했다. 이후 질의응답 시간을 가졌으며, 본지에서 이를 요약·정리했다.







치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자에서 
metformin, sitagliptin, lobeglitazone 초기 3제 요법의 효과와 안전성

 

   
임수
서울의대 교수
분당서울대병원 내분비내과

초기 3제 요법 사용에 대한 근거
초기의 적극적 치료가 당뇨환자의 베타세포 기능 저하를 예방하는 데 효과적이라는 것은 많은 연구결과를 통해 입증된 바 있다. 2가지 약물을 병용하는 2제 요법이 단일요법의 용량 증량보다 혈당 강하에 더 효과적이라는 것도 많은 연구결과를 통해 입증됐다. 그러나, 3가지 경구혈당강하제를 처음부터 병용하는 초기 3제 요법에 대해서는 연구가 많이 진행되지 않았다. 


Dr. DeFronzo는 2013년 미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA)의 Banting Lecture를 통해 metformin, pioglitazone, exenatide의 초기 3제 요법 효과에 대해 발표하고, 그 내용을 2015년 Diabetes, Obesity and Metabolism에 게재했다. 이 연구에서 3제 요법군은 metformin, pioglitazone, GLP-1 유사체인 exenatide를 투약하고, 표준치료군은 metformin 투여 후 효과가 불충분할 경우 sulfonyl urea (SU)와 인슐린을 단계적으로 병용 및 증량했다. 2개 치료군의 당화혈색소(HbA1c) 목표치는 6.5% 이하로 했다. 

초기 3제 요법군과 표준치료군 모두 6개월 시점에서 우수한 혈당강하효과를 나타냈으나, 이후 표준치료군의 혈당은 서서히 증가해 24개월 시점에서 HbA1c가 6.6%로 상승했다. 반면, 3제 요법군의 HbA1c는 6.0%로 잘 유지됐다. Kaplan-Meier Curve로 나타낸 24개월 시점에 누적 생존율의 감소는 초기 3제 요법군이 17%인 반면, 표준치료군은 42%였다. 또, 표준치료군의 저혈당 발생은 초기 3제 요법군보다 10배 가까이 많은 것으로 보고됐다. 

이 연구는 metformin, pioglitazone, exenatide의 초기 3제 요법이 표준치료요법보다 우수하고 지속되는 혈당강하 효과를 나타내며, 저혈당 발생은 적고 체중도 오히려 감소한다는 것을 입증했다(Diabetes Obes and Metab 17: 268-275, 2015). 이와 같이 당뇨 치료에 있어 병용요법은 상호보완적인 기전을 통해 혈당을 강하시키고, 각 약제의 투여량을 감소시킴으로써 이상반응을 최소화하며 혈당강하 외의 효과 또한 기대할 수 있다는 장점이 있다(Nature Reviews Endocrinology 12:337-346, 2016).

Metformin, sitagliptin, lobeglitazone의 초기 3제 요법 임상시험 
본 연자가 이끄는 연구진은 제2형 당뇨병 발생의 8가지 기전(Ominous Octet)에서 인크레틴 효과 감소, 인슐린 분비 감소, 글루카곤 분비 증가 기전들을 효과적으로 개선시키는 DPP-4 억제제인 sitagliptin과 지방분해 증가, 혈당 흡수 감소, 당생성(hepatic glucose production, HGP) 증가 기전들을 효과적으로 개선시키는 thiazolidinedione (TZD) 계열의 혁신적인 신약인 lobeglitazone을 병용하는 3제 요법의 효과와 안전성에 대해 연구했다. 

이 연구는 치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자에서 표준치료요법과 초기 3제 요법의 효과와 안전성을 비교하는 것을 목표로 했으며, HbA1c 9.0-12.0%인 20-80세 사이의 환자 200명을 대상으로 했다. 

미국임상내분비학회(American Association of Clinical Endocrinologists, AACE)와 미국내분비학회(American College of Endocrinology, ACE)의 2016 당뇨병 종합관리 가이드라인에서는 HbA1c 9.0% 이상에 대해 3제 요법을 사용할 수 있음을 명시하고 있는데, 이 연구에서는 안전성의 이유로 9.0% 이상으로 하되 HbA1c 12.0% 이상은 제외했다. 

초기 3제 요법군에는 metformin 500 mg을 1일 2회, sitagliptin 100 mg을 1일 1회, lobeglitazone 0.5 mg을 1일 1회 투여했으며, 표준치료군에는 metformin 500 mg을 1일 2회, glimepiride 2 mg을 1일 2회 투여하고 의사의 재량에 따라 metformin 또는 glimepiride의 용량을 증량할 수 있도록 했다. 

연구기간은 12개월이었으며, 혈당의 측정지표는 HbA1c, 공복혈당, 식후혈당이었다. 췌장의 기능과 인슐린 저항성은 C-peptide, 글루카곤, 인슐린, AUCinsulin 0-120, HOMA-IR, HOMA-β, insulinogenic index, disposition index로서 측정했다. 이외 체질량지수(body mass index, BMI), 혈압, 지질 프로파일, hs-CRP, 뇨 알부민-크레아티닌 비율(albumin-to-creatinine ratio, ACR) 등의 지표를 측정하고, 복약순응도와 이상반응과 같은 임상데이터도 수집했다. 

1차 평가변수는 HbA1c로 측정한 혈당조절로, 2차 평가변수는 인슐린 저항성과 췌장 베타세포 기능의 변화, 경구 당부하검사(oral glucose tolerance test, OGTT) 변화, 지질 및 미세알부민뇨 변화, 체중 변화, 저혈당 사건으로 했다. 

연구 대상자들의 기저 특징을 살펴보면, 평균 연령은 2개 군 모두에서 약 51세였으며, BMI는 초기 3제 요법군이 25.9, 표준치료군이 25.7로 유사했고 다른 지표들도 유사했다. 공복혈당은 초기 3제 요법군이 220.6 mg/dL, 표준치료군이 217.5 mg/dL 이었고, HbA1c는 초기 3제 요법군이 10.9%, 표준치료군이 10.5%, HOMA-IR은 초기 3제 요법군이 5.8, 표준치료군이 5.6으로 2개 군이 유사했다. 

2개 군 모두 치료 시작 2개월 시점부터 HbA1c 수치가 크게 감소했으나 초기 3제 요법군에서는 혈당강하 효과가 12개월 시점까지 잘 유지된 반면, 표준치료군에서는 12개월 시점에 혈당이 약간 상승했다<그림 1>. 

 

   
 


2개 군 모두 치료 후 BMI가 상승했는데, 이는 TZD와 SU로 인한 체중 증가로 생각된다. 인슐린 저항성의 지표인 HOMA-IR과 HOMA-β는 초기 3제 요법군에서만 각각 크게 감소 및 증가했고, 중성지방(triglycerides, TG)과 뇨의 ACR은 2개 군 모두에서 감소했다. 

그런데 초기 3제 요법군에서는 저혈당 사건이 전혀 보고되지 않은 반면 표준치료군에서는 야간저혈당이 9명의 환자에서, 중증저혈당이 2명의 환자에서 보고된 것을 포함 총 30%의 환자에서 저혈당 사건이 보고됐다<그림 2>.

 

   
 

또, 초기 3제 요법군의 경구 당부하검사에서 치료 전과 비교해 치료 후 당 수치 상승은 감소하고 인슐린 분비는 증가한 것으로 나타났으며, insulinogenic index와 disposition index도 치료 후 호전됐다. 

정리하면, 초기 3제 요법군과 표준치료군은 모두 유의한 HbA1c 감소 효과를 보였으나 표준치료군은 1년 시점에서 HbA1c 수치가 상승했다. 초기 3제 요법군은 인슐린 민감도와 베타세포 기능을 유의하게 개선시켰으며 저혈당 사건이 전혀 발생하지 않은 반면, 표준치료군에서는 약 30%의 환자가 저혈당을 경험했다. 초기 3제 요법의 우수한 약효와 안전성은 인슐린 저항성을 증가시키는 TZD와 베타세포 기능 저하를 개선시키는 DPP-4 억제제의 상호보완적 기전에 기인하는 것으로 생각된다. 

Lobeglitazone의 약물학적 특징 
이 연구에 사용된 lobeglitazone은 혁신적인 TZD 계열 약물이다. TZD 계열 약물로는 rosiglitazone, pioglitazone, lobeglitazone이 있으며, 이들은 혈당 및 지질대사에 관여하는 70%의 공통 유전자를 갖고 있으나 30%는 다른 유전자를 갖고 있는데 바로 이 다른 유전적 형질에 의해 약효와 부작용이 다르게 나타난다. 본 연자가 이끄는 연구팀에서 죽상동맥경화증의 발생에 대한 lobeglitazone과 pioglitazone의 효과를 분석한 결과, lobeglitazone은 용량과 비례해 죽종의 부피를 감소시키는 효과를 보였다(Atherosclerosis 2016) <그림 3>.
 

   
 

한편 TZD 계열 약물은 골밀도를 저하시키는 부작용이 있다고 알려져 있어, lobeglitazone 투여 후 제2형 당뇨병 환자에서 골밀도 변화를 연구했다. 다기관, 무작위배정, 이중맹검으로 진행된 연구에서 30-75세의 환자 170명을 대상으로 lobeglitazone 0.5 mg 또는 위약을 1일 1회 투여하고 24주와 52주 시점에서 골밀도를 측정했다. 이 연구에서 2개 군의 환자 평균 연령은 55세였으며, BMI는 25, HbA1c는 lobeglitazone군이 7.68%, 위약군이 7.86%였다. 

연구 결과, lobeglitazone은 24주와 52주 시점에서 대퇴경부 및 골반의 골밀도를 감소시키지 않았다(Diabetes Metab J, 2017) <그림 4>.

 

   
 

이 연구 결과의 기전 규명을 위해 진행한 기초연구에서, 비교약제인 rosiglitazone은 골생성을 크게 저하시킨 반면, lobeglitazone은 골생성(osteogenesis)에 영향을 주지 않은 것으로 나타났다(Endocrinol & Metab, 2017).

결론
Metformin, sitagliptin, lobeglitazone의 초기 3제 요법은 약물 치료 경험이 없는 초기 한국인 제2형 당뇨병 환자에서 우수한 효과와 안전성을 임상시험을 통해 입증했다. 이를 통해, HbA1c 수치가 높은 당뇨환자에서 초기 3제 요법이 치료옵션 중 하나로의 가능성을 보여주었는데 이는 이후 장기적인 연구를 통해 추가적인 검증이 필요하다. 

초기 3제 요법에 사용된 lobeglitazaone은 TZD 계열의 혁신적인 신약으로 우수한 혈당강하 효과 외에 죽상동맥경화증 개선 같은 부가적인 효과가 있고, 뼈에 대해서는 어느 정도 안전성이 확인되었다. 



Q&A

Q. 3제 요법에 대한 가이드라인이 있는지?

A. 미국당뇨병학회, 미국임상내분비학회 및 대한당뇨병학회 가이드라인에서 HbA1c 7.5% 또는 9.0% 이상인 환자에서 처음부터 2제 요법을 권고하고 있는데, 체중 감소나 목마름 등의 임상 증상이 있는 환자에서는 인슐린을 추가하도록 되어있다. 이런 환자들을 제외하고는 초기 3제 요법을 시도할 수 있을 것으로 생각한다.  

Q. Lobeglitazone이 죽상동맥경화증 개선이나 골밀도에 있어서는 안전하다는 데이터가 제시됐다. 다른 TZD 계열 약물인 pioglitazone의 경우 방광암의 발생 위험을 증가한다는 보고가 있는데, lobeglitazone은 방광암 관련한 데이터가 있는지?

A. 동물실험 결과, lobeglitazone에서 요로상피세포 증식 등 방광암과 관련된 실마리는 발견되지 않았다. 따라서, lobeglitazone은 방광암 위험에서 비교적 안전하다고 할 수 있으나, 인간을 대상으로 한 장기 추적관찰 데이터가 필요하다. 

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