최근 '이상지질혈증 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 김영설 교수(경희의대)가 맡았고 Kausik Kumar Ray (Imperial College London, UK)가 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용에 대해 요약·정리했다.









Not all statins are the same: Some Guidance on How to Manage High-Risk Patients
2017 International Congress of Diabetes and Metabolism

"심혈관질환 예방하는 스타틴, 당뇨병 발생 위험은 높이기도"

Statin 치료에서 위험 기반 치료 접근법
Statin 치료는 죽상동맥경화증 및 죽상동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)의 예방을 위한 초석이다. 

미국심장학회/미국심장협회(American College of Cardiology, ACC/American Heart Association, AHA)의 가이드라인과 유럽심장학회/동맥경화학회(European Society of Cardiology, ESC/European Atherosclerosis Society, EAS)의 가이드라인은 위험 기반 치료 접근법(risk-based treatment approach)를 취하고 있다는 점에서 유사한데, 고위험군 환자일수록 보다 적극적인 statin 치료를 권고하고 있다. 

약 18만 명의 환자를 대상으로 한 24~25건의 콜레스테롤 치료 임상시험에 대한 메타분석 결과, 총 콜레스테롤, LDL-C, HDL 콜레스테롤, 중성지방의 기저치에 관계없이 statin에 의한 LDL-C 수치 1 mmol/L 감소 당 주요 관상동맥 사건을 동일하게 23% 감소시키는 것으로 나타났다(CTT Collaborators et al. 2005). 

따라서 단지 LDL-C 수치가 높은 환자에게 statin을 투여하는 것이 아니라 심혈관질환 병력이 있는 등 위험요소가 있는 환자에게 주는 '위험 기반 치료 접근법'을 취하는 것이다. 

한편, 2010년에 발표된 연구에서 심혈관질환 병력이 있는 환자들을 대상으로 스타틴 요법을 집중요법과 표준요법으로 시행했을 때, 모든 유형의 환자에서 LDL-C이 1 mmol/L 감소할 때마다 주요 혈관 사건 발생이 비례적으로 감소하는 것으로 나타났다(RR=0,78, 95 % CI 0,76-0,80, p<0.0001). LDL-C이 추가로 감소되면 주요 혈관 사건 발생률의 발생률이 감소되는데, 각 군의 1.0 mmol/L 감소는 이러한 주요 혈관 사건 발생률을 연간 20% 가량 감소시켰다. 또한, LDL-C을 2~3 mmol/L 감소시키면 위험이 약 40-50% 감소한다는 연구 결과가 보고됐다(CTT et al.  2010).

같은 연구에서 기저치로부터 절대적인 LDL-C 감소치와 상대적 사건발생 감소비의 상관관계를 살펴본 결과, LDL 수치 1 mmol/L 감소 시 사건 발생율이 22~23% 감소한 반면, 2 mmol/L 감소 시 46% 감소한 것으로 나타나 기저치에서 더 많이 감소시킬수록 이점이 더 커진다는 결과를 뒷받침했다(CTT Collaborators et al. 2005).  

Statin의 심혈관질환 예방 효과
심혈관질환의 예방은 저위험군의 조기 치료를 통해 첫 사건의 발생을 늦추는 것을 목표로 한다. 

예방적 목적의 치료는 빠르게 시작할수록 좋다. 예전에는 10년 시점의 사건 발생률 20%를 statin 치료 시작점으로 간주했었는데, 5년의 사건 발생률이 10%인 환자에서 statin을 통한 1차 예방요법(primary prevention)을 실시한 결과, 보다 큰 임상적 이익을 볼 수 있었다. 

만약 진행되지 않은 죽상동맥경화증과 같은 하위 위험요소가 있는 환자에서 조기에 statin 치료를 시작하면, 이후 수년간 제대로 치료를 하지 않거나 위험요소를 관리하지 못해 발생할 수 있는 혈전을 방지할 수 있다(CTT Collaborators et al. 2012). 

고강도 스타틴인 atorvastatin 80 mg을 투여한 PROVE IT 임상시험에서는 LDL-C 수치 감소와 이상반응 발생 간에 상관관계는 없음이 밝혀졌다(Wiviott, et al. 2005). 

Statin과 당뇨병 발생 위험 
Statin이 당뇨병 발생 위험을 증가시킨다는 보고 이후 많은 논란이 있었는데, statin의 종류에 상관없이 약 90,000여 명을 대상으로 다수의 임상시험을 메타분석한 결과 statin은 당뇨병 발생 위험을 9% 증가시키는 것으로 보고된 바 있다. 

그러나 절대적인 관점에서 이는 1년 간 치료받은 환자 1,000명 당 1명 꼴로 발생하는 것이며, 동시에 관상동맥 사건 발생은 5~7% 감소시키는 것으로 나타났다. 

계열 효과 여부를 분석하기 위해 당시 사용됐던 statin (pitavastatin은 출시전으로 포함되지 않음)에 대한 임상시험별로 분석했을 때, WOSCOPS 임상시험에서만 pravastatin이 당뇨병에 대한 보호 효과를 보였고 그 외 statin 임상시험은 당뇨병 발생 위험을 나타냈다. 

또한 같은 statin 약제라도 환자군에 따라 당뇨병 위험이 32%까지 증가할 수 있다는 점을 보여주었다(Sattar N et al., 2010). 

Statin 용량에 따른 당뇨병 발생 위험을 비교하기 위해 5건의 임상시험을 메타분석한 결과, 고용량 statin 투여 시 당뇨병 발생 위험이 12% 증가했으나 임상적 심혈관 사건 발생은 16% 감소한 것으로 나타나 결론적으로 1건의 당뇨병 발생당 3건의 심혈관 사건 발생이 감소하는 효과가 있는 것으로 분석됐다(Preiss D et al., 2011). 

Statin 고용량과 저용량 비교 시, atorvastatin 고용량(80 mg)은 저용량(10 mg) 대비 당뇨병 발생 위험은 15% 증가시켰지만 심혈관 사건 발생은 22% 감소시킨 반면, simvastatin 고용량(80 mg)은 저용량(20 mg) 대비 당뇨병 발생 위험을 13% 증가시켰으나 심혈관 사건 발생은 5% 감소시킨 것으로 나타났다(Preiss D et al., 2011). 이 외, statin 치료를 시작하는 연령이 높을수록 당뇨병 발생 위험이 증가하는 것으로 나타났다(Sattar N et al., 2010).

Statin으로 인한 당뇨병 발생 기전
TNT 임상연구에서 비만, 높은 중성지방, 높은 공복혈당 등 대사증후군 위험인자와 atorvastatin 고용량 및 저용량 치료 시 당뇨병 발생 위험을 비교한 결과, 위험인자의 수가 많을수록 당뇨병이 빠르게 발생하는 것으로 나타났다(Waters et al., 2011).

본 연자가 이끄는 연구팀은 유전자 연구를 통해 그 기전을 밝히고자 했다. Statin은 HMG-CoA 환원효소를 억제하는데, 자연적으로 존재하는 HMG-CoA 환원효소의 발현이 낮은 유전자 변이와 높은 유전자 변이가 statin 또는 대조약의 작용을 모방한다. 

이 연구에는 25만 명에 달하는 매우 많은 수의 샘플이 요구됐는데, HMG-CoA 환원효소의 낮은 활성과 연관된 2개의 유전자 변이를 사용했기 때문이다. 이를 통해 statin이 HMG-CoA 환원효소를 억제하기 때문에 당뇨병이 유발되는 것인지 혹은 다른 off-target effect에 기인하는지 알아보고자 했다(Swerdlow et al., 2015). 

Statin의 HMG-CoA 환원효소 억제의 대리(proxy)로서 2개의 HMG-CoA 환원효소 유전자의 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)를 사용한 연구 결과, guanine (G) 염기서열이 있는 대립유전자의 발현은 총 콜레스테롤, LDL-C, non-HDL-C 등 혈중 지질 농도 감소와 연관성을 나타냈다. G 염기서열이 1개 또는 2개 있는 경우 당뇨병과 관계되는 혈당 및 혈중 인슐린 농도와도 연관성을 나타냈다. 즉, HMG-CoA 환원효소의 활성이 낮은 경우 혈중 인슐린 농도가 증가했다. 

27만 여건을 분석한 결과 제2형 당뇨병 발생 위험에 있어서 유전자용량효과(gene dose effect)가 나타났으며, 체질량지수(body mass index, BMI)와 체중도 G 염기서열의 수가 늘어날수록 증가했다. 허리와 엉덩이 둘레, 허리:엉덩이 비율도 동일한 결과를 보였다. 따라서, HMG-CoA 환원효소의 낮은 활성은 체중 변화, 혈당 수치 증가 및 인슐린 저항성과 연관된다. 

20건의 statin 관련 임상시험에서 도출된 제2형 당뇨병 발생과 체중 변화를 메타분석한 결과에서도, statin은 대조군 대비 체중을 증가시키는 것으로 나타났다. 유전자 연구를 진행한 결과에서는, statin이 HMG-CoA reductase 억제 작용을 나타내, 체중, 혈당, 당뇨병, 인슐린 저항성에 직접 영향을 미치거나 동반 효과를 나타냈다(Swerdlow et al., 2015). 
HMG-CoA reductase의 억제 관련 in-vitro 기전에서 statin은 콜레스테롤 형성 과정을 억제할 뿐 아니라, GTPase 단백질의 prenlyation을 억제함으로써 인슐린 분비를 약화시켰다. 

"Pitavastatin, J-PREDICT 연구서 신규 당뇨병 발생 위험 낮춰"

Pitavastatin의 당뇨병 발생 위험 
J-PREDICT 연구는 당뇨병 고위험군을 대상으로 한 유일한 전향적 연구로, 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT)가 있는 환자군을 대상으로 생활습관 교정만 한 군과 생활습관 교정과 pitavastatin 투여를 동시에 한 군으로 무작위 배정해 경구 당뇨병부하검사를 시행하고 HbA1c와 혈당을 측정했다. 누적 당뇨병 사건을 1차 평가변수로 6년간 추적 관찰한 결과, pitavastain은 신규 당뇨병 발생 위험을 평균 18% 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다<그림 1>(73rd ADA 2013, Chicago, IL, USA: Late Breaking Studies). 
 

Pitavastatin이 다른 statin 약제와 차이가 있음을 처음 제시한 이 연구 결과를 추가 검증하기 위해, 당뇨병이 없는 환자군을 대상으로 한 pitavastain 무작위배정 대조군 임상시험 약 15건을 메타분석한 결과, pitavastain은 혈당에 영향을 미치지 않는 것으로(neutral effect) 나타났다. 

혈당보다 더 민감한 수치인 공복혈당과 HbA1c를 측정한 연구 데이터를 메타분석한 결과, pitavastatin은 공복혈당과 HbA1c에도 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 또한 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg 용량으로 나누어 분석했을 때도 용량에 따른 혈당 변화의 차이는 나타나지 않았다. 

더욱이 pitavastatin 치료 기간이 1년 이상 지속되었을 때도 차이가 나타나지 않았다(Antonio J Vallejo-Vaz et al, 2015). 이런 결과를 바탕으로 유럽의약국은 pitavastatin의 제품특성 요약정보(SmPC)를 업데이트 해, 연구 결과를 종합적으로 볼 때, pitavastatin의 경우 당뇨병 발생 위험에 대한 확증된 신호가 없다는 내용을 추가했다. 또 이와 같은 업데이트는 2016년 영국, 그리스, 포르투갈, 독일, 스페인, 스웨덴, 네덜란드, 대만의 8개국에서도 진행됐다. 

Pitavastatin의 추가적 이점 
Pitavastatin은 약물-약물 상호작용에 있어 다른 statin 제제와 차별점을 갖고 있다. 
Losuvastatin, atorvastatin 등의 내약성과 관계되는 anion transporter와 관련된 유전자 발현 등에 pitavastatin은 거의 영향을 미치지 않고, 대체적으로 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 약제와 달리, pitavastatin은 CYP2C9 뿐 아니라 대사 기전이 다양하다<그림 2>(Hirano M, et al., 2004). 
 

Pitavastatin과 같은 차세대 statin 제제는 gemfibrozil를 제외하고는 itraconazole, cyclosporine, 자몽주스에 의해 혈중농도곡선하면적(area under the curve, AUC)가 증가하지 않았고 cyclosporine, erythromycin의 장기간 사용을 제외하면 다른 약제들과의 상호작용도 미미하다는 장점을 갖는다. 


Discussion

김영설: Pitavastatin이 고혈당이나 당뇨병을 야기하지 않는 기전은 무엇인가? 

Ray: 정확한 기전은 알려져 있지 않다. 그러나 체중 증가 관련된 호르몬인 leptin 등의 긍정적 변화가 pitavastatin에서만 관찰됐다는 점과 pitavastatin이 다른 statin 제제 대비 HDL-C 증가 효과가 뛰어나며, 베타세포 기능에도 긍정적인 영향을 미친다는 점 등에 주목하고 있다. 

김영설: 환자들은 statin이 당뇨병 발생을 증가시킨다는 점에 매우 민감하게 반응하곤 하는데, 어떻게 대응해야 하나? 

Ray: 우선 statin 치료가 환자가 갖고 있는 위험요인에 미치는 이점에 대해 설명한다. 그리고 근육 문제 등 흔히 발생하는 부작용에 대해서도 설명한다. 고용량의 statin을 투여하고 있다면 용량을 줄이거나 투약을 중단, 또는 장기지속형 statin 제제로의 교체 등을 고려할 수 있다.

김영설: LDL-C 강하 및 죽상동맥경화증 예방 효과 대비 HbA1c 감소 효과는 어떤가? 
Ray: LDL-C 강하 효과와 죽상동맥경화증 예방 효과가 HbA1c를 미미하게 상승시키는 것보다 훨씬 크다.

 정리·메디칼라이터부
 사진·김민수 기자