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항히스타민제를 통한 알레르기 치료 가이드라인 고찰
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[1호] 승인 2017.09.29  14:02:46
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Dr. Marek L. Kowalski
Poland

최근 Helsinki (Finland)에서 36th EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) Congress 2017이 개최됐다. 좌장은 Dr. Marek L. Kowalski (Poland)가 맡았고, Dr. Torsten Zuberbier (Germany), Prof. Paraskevi Xepapadaki (Greece), Dr. Joaquim Mullol (Spain)의 강연이 차례로 발표됐다. 본지에서 이를 살펴보고자 한다.







ARIA 및 두드러기 치료 가이드라인의 최신지견
 

   
Dr. Torsten Zuberbier
Germany

ARIA 가이드라인의 최신지견
Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA)의 목표는 알레르기비염에 관한 최신 정보를 알리고, 알레르기비염이 천식에 미치는 영향과 근거 기반의 진단 및 치료법을 업데이트 하는 것이다. 


ARIA 가이드라인은 치료하지 않은 상태의 알레르기 증상의 빈도수와 심각성에 따라 간헐성/지속성, 경증/중등증/중증 알레르기로 구분하고 있다. 

ARIA 가이드라인에서 제시한 알레르기비염의 분류 기준에 따르면, 간헐성은 비염의 증상기간이 1주일에 4일 이내 또는 1년에 4주 이하 연속해서 나타나는 경우를, 지속성은 비염의 증상기간이 1주일에 4일 이상 그리고 1년에 4주 이상 연속해서 나타나는 경우를 의미한다. 또한 수면장애가 없고, 일상생활에서 장애를 초래하지 않으면 경증으로, 수면장애가 있거나, 일상생활에서 장애를 초래하는 경우를 중등증/중증으로 분류한다. 이러한 증상 분류에 따라 단계적 약물 치료법이 제시된다.

ARIA 가이드라인의 권고사항
ARIA 가이드라인은 알레르기비염의 유형 및 중증도에 근거해 항히스타민제를 사용할 것을 권고하고 있으며 간헐성 증상과 지속성 증상에 대한 항히스타민제 치료 역시 권고하고 있다. 지속성 알레르기비염 증상의 경우, 2세대 항히스타민제 중 특히 rupatadine, levocetirizine 및 desloratadine은 높은 수준의 근거(Ib)와 권고수준(A)을 갖는 치료제이다. Rupatadine은 히스타민 차단뿐만 아니라 수용체와의 상호작용을 통해 혈소판활성인자(Platelet Activating Factor, PAF)  억제 효과로 항염증 효과를 나타낸다. 즉, 듀얼메커니즘(dual mechanism)을 통해 히스타민 수용체만을 억제하는 기존 치료제보다 뛰어난 항알레르기 효과와 항염증반응을 나타낸다. 또한 rupatadine은 비알레르기 증상 개선에 대해서도 상당한 효과가 있고, 부정맥과 같은 이상반응이 없는 우수한 안전성 프로파일이 확인됐다. 

Rupatadine의 지속성 알레르기비염 개선 효과
지속성 알레르기비염 환자를 대상으로 12주 동안 진행한 임상연구에서는 rupatadine과 cetirizine 두 약제 모두 복용 후 24시간 안에 작용이 발현됐는데, rupatadine 투여군이 cetirizine 투여군 대비 우수한 증상완화를 보였다<그림 1>.
 

   
 

Rupatadine의 장기 치료 시 안전성
324명의 지속성 알레르기비염 환자를 대상으로 12개월 동안 진행한 4상 임상연구 결과, rupatadine 10 mg/day 투여군은 개선된 건강상태를 보였고 뛰어난 안전성이 관찰됐다. 또한 6개월과 12개월까지의 순응도는 각각 89.6%과 83.3%로 나타났다. 

12개월의 치료기간 동안 모든 환자에서 비정상적인 심전도 소견은 보여지지 않았으므로 rupatadine에 의한 심독성은 없는 것으로 결론지었다. 

두드러기(urticaria)의 치료 알고리즘
두드러기는 급성과 만성으로 분류된다. 두드러기로 인한 팽진이나 혈관부종 모두 히스타민 분비에 의해 발생하는데 자발적 팽진이나 혈관부종이 6주 이내로 지속되면 급성 두드러기로, 이러한 증상이 6주 이상 지속될 경우 만성 두드러기로 구분된다. 

최신 EAACI/GA2LEN/EDF/WAO 가이드라인은 1차 치료제로 2세대 항히스타민제를 권장하고 있다. 2세대 항히스타민제로 2∼4주의 치료를 했음에도 불구하고 증상이 지속되는 경우, 2차 치료법으로 4배까지 복용량을 늘리도록 권장한다. 그럼에도 불구하고 2∼4주 후에도 증상이 지속되면 omalizumab을 추가하고, 치료 6개월 이후에도 증상이 계속되면 cyclosporin을 추가할 것을 권고한다.

만성 두드러기에 대한 효과: Rupatadine vs. Levocetirizine
만성 두드러기 환자 24명을 대상으로 levocetirizine+hydroxyzine 병용요법 또는 levocetirizine 단독요법을 각각 5일 동안 진행해, 삶의 질 평가(CU-Q2oL), 두드러기 증상 중증도(Urticaria Activity Score, UAS), 야간/주간 수면장애에 대해 평가했다.  연구 결과, 두드러기 증상 중증도, 야간 수면장애 및 CU-Q2oL 점수(p<0.001)가 양군 모두에서 유의하게 감소돼 만성 두드러기에 대한 levocetirizine 단독요법의 우수한 효과가 입증됐다. 이를 토대로 levocetirizine 대비 rupatadine의 효과를 살펴보았다.  

70명의 만성 특발성 두드러기 환자를 대상으로 rupatadine (n=35), levocetirizine (n=35)으로 무작위 배정해 4주 동안 투여한 결과, rupatadine 투여군은 두드러기 증상 점수를 28.2% 감소시켰고, levocetirizine 투여군은 15.4% 감소시켜 rupatadine의 우수한 효과가 확인됐다(p<0.02)<그림 2>. 

 

   
 

복용량 증가 시 효과
한편, 알레르기 약물의 복용량을 4배로 늘렸을 때 가려움증이 병용치료 대비 우월하게 완화된다는 연구 결과가 보고됐다. 이 연구에서는 2개의 다른 치료제를 각 1일 2회 복용했을 때 가려움증이 30% 완화됐다. 2개의 다른 치료제를 병용하며 각 1일 3회 복용한 환자에서는 45% 완화됐는데, 1개의 치료제를 단독으로 1일 4회 복용했을 때 가려움증이 80%까지 완화됐다. 

한랭두드러기 개선 효과
한랭두드러기는 차가운 환경에 노출되었을 때 발생하는 혈관부종 혹은 가려운 두드러기를 일컫는다. 차가운 환경에 노출되면 지방세포의 활성화와 이에 따른 히스타민과 다른 염증 유발성 물질이 분비된다. 이는 가려움, 따가움, 붉은 점 등을 일으키며 피부 혈관 확장과 함께 혈액이 비정상적으로 새어나가면 두드러기와 혈관부종이 나타난다. Rupatadine은 한랭두드러기 증상도 우수하게 개선하는 것으로 알려져 있다. 

한랭두드러기 환자 23명을 대상으로 위약, rupatadine 20 mg/day, rupatadine 40 mg/day 투여군으로 분류해 1주 동안 투여했다. 연구 결과, rupatadine 20 mg 투여군과 40 mg 투여군 모두 임계온도 역치값이 유의하게 감소됐고 별다른 이상반응은 보고되지 않았다. 이러한 결과에 따라 rupatadine 20 mg과 40 mg 용량 모두 우수한 한랭두드러기 개선 효과와 안전성이 입증됐다.

임상에서 Rupatadine의 역할
알레르기비염 및 두드러기를 치료하기 위한 항히스타민제는 진화하고 있다. ARIA 가이드라인 및 두드러기 치료 가이드라인에서 권고된 항히스타민제인 rupatadine은 성인뿐 아니라 소아에서 근거가 확보된 알레르기비염 및 두드러기 치료제로, 작용 발현이 빠르고, 음식과 상호작용이 적으며, 1일 1회 투여가 가능한 편의성을 갖추었다.


소아에서 Rupatadine의 장점 및 부가가치
 

   
Prof. Paraskevi Xepapadaki
Greece

소아에서 Rupatadine의 효과와 안전성
알레르기비염과 두드러기 치료제로, 소아를 대상으로 진행한 항히스타민제의 약리학적 자료는 부족한 편이다. 대개 치료 약제의 투여량이나 투여간격이 성인을 위한 권장 치료지침을 바탕으로 추정되기 때문에, 소아에 대한 효과와 안전성은 최적으로 보장돼 있지 않은 실정이다. 다른 항히스타민제와 비교 시, rupatadine은 소아를 대상으로 진행한 대규모 연구가 상대적으로 유효하다.  


6~11세의 지속성 알레르기비염 소아 360명을 대상으로 한 연구에서 rupatadine 내복액 1 mg/mL를 투여받은 소아가 대조군에 비해 4주와 6주에 효과와 안전성을 분석한 결과, 전체적인 증상 완화에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 

한편, rupatadine 투여군은 삶의 질 또한 유의하게 개선시켰고, 이상반응은 대조군과 rupatadine 투여군 양군 모두에서 드물게 나타났다. 

또한 만성 두드러기를 동반한 2~11세 소아 192명을 대상으로 진행한 연구 결과, rupatadine 내복액 1 mg/mL를 6주 동안 복용한 소아와 desloratadine 내복액 0.5 mg/mL를 복용한 소아군에서 대조군 대비 두드러기 증상이 유의하게 감소했다. 즉, rupatadine 투여군의 가려움증 완화(55.8%)는 대조군 대비 우월했던 반면, desloratadine 투여군에서는 가려움증 완화가 나타나지 않았다. 또한 기면 증상과 같은 중추신경 유해반응이나 비정상적인 심전도 소견은 나타나지 않았다. 

결론적으로 성인뿐 아니라 소아에서도 rupatadine의 두드러기 증상 완화에 대한 우수한 효과와 안전성을 확인할 수 있었다.



안전성이 확보된 알레르기 치료제, Rupatadine
 

   
Dr. Joaquim Mullol
Spain

Rupatadine 장기 치료 시 안전성
스페인의 33개의 기관에서 시행된 장기간 공개표지 연구에서는 rupatadine 10 mg을 복용하고 있는 324명의 지속성 알레르기비염 환자를 12개월 동안 추적조사했다. 


연구 결과, rupatadine 복용 후 보고된 기면 증상을 살펴보면, 6개월 복용 시 환자의 7.7%에서 나타난 반면, 12개월 복용 후에는 5.8%로 떨어졌다<그림 3>. 6개월 복용 후 두통이나 입안건조증과 같은 이상반응이 보고된 환자는 각각 6.5%와 2.2%였고, 12개월 뒤 각각 0.8%로 떨어진 것으로 나타났다. 

결론적으로, 이러한 연구 결과를 통해 rupatadine의 장기 치료 시의 안전성을 확인할 수 있었다.
 

   
 

Rupatadine의 심장 관련 안전성

160명의 건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 rupatadine 10 mg과 100 mg을 5일 동안 투여 시, rupatadine 복용 전과 후의 심전도 소견 간 차이가 없는 것으로 나타나 rupatadine에 의한 심독성이 없는 것으로 결론지어졌다.

Rupatadine의 약물 상호작용
약물 상호작용은 체내 rupatadine의 혈중농도를 높이는 erythromycin이나 ketoconazole과 같은 특정 약물과 병용 시 발생한다. 

특이한 점은 erythromycin과 같은 macrolide 계열 항생제인 azithromycin과는 상호작용이 일어나지 않는다. 24명의 건강한 지원자를 대상으로 진행한 연구에 따르면, azithromycin을 rupatadine이나 desloratadine과 병용 투여했을 때와 azithromycin만 단독 투여했을 때의 최고 혈중농도에 유의한 차이가 없었다. 

더불어 항우울제로 자주 처방되는 fluoxetine (SSRI 계열 약제) 또한 rupatadine의 약동학적 속성에 영향을 미치지 않았다고 보고됐다.

반면, ketoconazole과 병용 투여했을 때에는 rupatadine의 체내 노출량이 10배가량 늘어났고 erythromycin의 경우 2~3배가량 증가했다. 이는 rupatadine의 대사기전 중 cytochrome P450의 활성 저해로 인한 현상으로 여겨진다.  그럼에도 불구하고 심전도 소견, 활력징후 및 유해반응은 rupatadine만 복용했을 때와 유의한 차이를 보이지 않았다.

Rupatadine-알코올 상호작용
Rupatadine 10 mg의 혈중농도는 알코올과 동시에 투여됐을 때와 차이가 없었다. Rupatadine 10 mg은 알코올과 단회 투여됐을 때 진정 작용에 영향을 미치지 않았지만 20 mg 이상의 복용량은 알코올과 동시 투여 시 진정 작용이 부가되는 것으로 알려져 있다.

Rupatadine-음식 상호작용
식후 rupatadine 복용 시 최고 혈중농도 도달시간(Tmax)이 1시간 가량 미뤄지는 것으로 보고됐지만 체내 흡수량에는 영향이 없었다. 따라서, rupatadine은 식전이나 식후 둘다 복용이 가능하다. 음식과는 상반되게 자몽주스는 rupatadine의 최고 혈중농도(Cmax)를 3배나 올리는 것으로 나타나 자몽주스와 복용하는 것은 권장하지 않는다.

Rupatadine의 시판 후 연구 결과
벨기에에서 시행된 2,838명의 알레르기비염 환자를 대상으로 한 관찰 연구 결과, 6주의 rupatadine 치료 후 보고된 심각한 이상반응은 없었고, 환자의 0.1%에서 기면 증상이 나타났다. 

Rupatadine은 출시된 후 12년 동안 약물감시 경고를 받은 적이 없으며, 보고된 유해반응 또한 경증~중등증 수준에서 그쳤다.
  

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