심장혈관 분야 1위(SCI Impact Factor 11.167)인 세계적 권위의 학술지 Circulation 12월 14일자에 가천의대 길병원 심장내과 고광곤, 한승환 교수팀과 미국국립보건원 내분비내과 Michael J. Quon 박사의 공동연구가 게재되어 그 연구 내용과 임상적인 의미를 간략히 소개하고자 한다.
[Circulation 2004;110:3687-3692]


연구 배경
 고콜레스테롤 혈증과 고혈압은 국민 보건의 아주 중요한 문제로 현재 statin과 angiotensin II type 1 receptor blockers (ARBs)가 그 해결책으로 실제 임상에서 널리 처방되고 있다.
 Heart protection Study (HpS)와 Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE)를 비롯한 여러 대단위의 무작위 임상연구에서 나쁜 콜레스테롤을 떨어뜨리는 스타틴계 약물(simvastatin)과 혈압강하제로 널리 사용되는 angiotensin II type I 수용체 차단 약물인 losartan이 위약군이나 베타 차단제 약물보다 심혈관계질환(심근경색증, 뇌졸중 등) 발생을 약 30% 감소시켰다. 또한 losartan은 당뇨병의 발생을 25% 감소시켰다.
 하지만, 이러한 임상적 경과의 놀랄만한 호전은 단순히 나쁜 콜레스테롤의 감소와 혈압 강하에 의한 것만이 아니라 심혈관계 합병증과 사망의 예방 및 치료에 결정적 열쇠라 할 수 있는 혈관 내피세포 기능의 향상 즉, 혈관 이완 능력 향상, 항산화 효과, 항염증 반응, 인슐린 민감도 향상 등의 다양한 (pleiotropic) 기전에 의한 것임이 최근에 제시되었다.
 최근에 당뇨병, 비만, 대사성 증후군 등의 인슐린 저항성과 연관된 질환들에서 공통적으로 혈관 내피세포 기능 장애가 있음이 증명되었다.
 이러한 사실은 결국 내피세포 기능을 향상시키는 치료를 통하여 인슐린의 민감도를 증가시킬 수 있으며, 이러한 가설은 statin (pravastatin)과 losartan 치료가 새로운 당뇨병의 발생을 감소시킨다는 대규모 임상연구의 결과를 설명할 수 있는 하나의 중요한 기전으로 제안되고 있다.
 한편, 최근에 관심이 집중되고 있는 adiponectin은 지방세포에서 분비되는 단백질의 일종으로서 많은 연구에서 에너지 대사와 더불어 인슐린 저항성을 조절하며 비만과 인슐린 저항성의 연관성에 관여하는 adipocytokine으로 당뇨병, 허혈성 심장질환 환자에서 adiponectin이 감소되어 있음이 증명되었다.
 따라서 adiponectin은 인슐린 저항성 발생의 핵심적인 요소로 작용하며, 또한 항동맥경화 효과가 있음이 최근 보고되었다.
 따라서 대규모 임상연구에서 심혈관계질환 발생을 simvastatin과 losartan 약제가 각각 약 30% 감소시켰지만, 두 약제의 작용 기전이 다르기 때문에<그림 1>, 두 약제의 병합요법시 부가적인(additive) 치료 효과를 보일 것으로 가정하여 고콜레스테롤 혈증, 고혈압 환자를 대상으로 두 약제 단독과 병합요법의 내피세포 기능, 산화적 스트레스, 항염증 및 인슐린 저항성에 대한 효과를 관찰하였다.

연구 대상 및 방법
 총 50명의 고콜레스테롤 혈증(LDL cholesterol ≥ 100㎎/dl), 고혈압(수축기 혈압 140 혹은 확장기 혈압 90㎜Hg 이상) 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 이중 losartan 치료 시에 심한 마른 기침을 보인 2명과 저혈압을 보인 1명을 연구대상에서 제외하고 총 47명의 환자를 대상으로 연구를 진행하였다<표 1>.
 동일한 환자에서 simvastatin 20㎎+placebo, losartan 100㎎+ placebo, 혹은 simvastatin 20㎎+losartan 100㎎ 중 한가지 약물을 교대로 2개월간 매일 투여하고, 다음 2개월간은 투약을 중단하였으며(washout period), 그 이후 2개월간은 교차 투여하여 무작위 이중 맹검 교차법을 이용하여 simvastatin+위약, losartan 100㎎+위약과 simvastatin과 losartan 병합요법의 효과를 비교하였다.
 혈관내피세포 기능을 알아보고자 상완동맥 확장능을 내피세포 의존성(flow-mediated dilation)과 내피세포 비의존성(설하 nitroglycerin 투여 후 측정)으로 각각 고해상도 초음파를 이용하여 측정하였고, total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides를 측정하였으며, 염증물질로 high sensitivity C-reactive protein (hsCRp), monocyte chemoattractant protein(MCp)-1, 산화적 스트레스 지표인 malondialdehyde(MDA)를 측정하였다. 인슐린 저항성을 알아보고자 glucose, insulin, adiponectin level을 혈액에서 측정하여 분석하였고 인슐린 민감도 (인슐린 민감도가 떨어지면 당뇨병이 잘 생김)의 지표인 Quon 박사가 처음으로 개발한 QUICKI (Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index)를 다음과 같은 공식 (QUICKI = 1/[log(insulin)+log(glucose)])으로 구하였다.

연구 결과

혈압과 지단백에 대한 영향
 Simvastatin 투여는 혈압에 영향을 미치지 않았으나 losartan 단독 혹은 simvastatin+losartan 병합요법은 유의하게 혈압을 감소시켰다.
 지단백에 대한 영향은 simvastatin 단독 투여와 simvastatin+losartan 병합요법이 losartan 단독 투여에 비해 total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B를 의미있게 감소시켰다<표 2, 그림 2>.
내피세포 기능과 산화적 스트레스 지표인 MDA에 미치는 영향
 NO 생활성도(nitric oxide bioactivity)를 반영하는 내피세포의존성 상완동맥 확장능은 simvastatin 단독 투여시(38±4%), 병합 투여시(68±4%), losartan 단독 투여시(31±3%) 각각 유의하게 향상되었다(모두 p<0.001). 특히, simvastatin+losartan 병합요법 경우 내피세포의존성 상완동맥 확장능의 향상 정도가 simvastatin 단독 혹은 losartan 단독 투여보다 99% 유의하게 더 향상시켰다(p<0.001 by ANOVA, 그림 3). 산화적 스트레스 지표인 MDA에 미치는 영향은 simvastatin 단독 투여 시(11±3%, p<0.001), 병합 투여 시(23±4%, p<0.001), losartan 단독 투여 시(5±3%, p=0.040) 각각 유의하게 감소되었다.
 특히, simvastatin +losartan 병합요법 경우 MDA 감소 정도가 simvastatin 단독 혹은 losartan 단독 투여보다 유의하게 컸다(p<0.001 by ANOVA, 그림 4).

항염증 지표에 관한 효과
 Monocyte chemoattractant protein-1에 대한 효과는 simvastatin 단독 투여 시(7±3%, p=0.003), 병합 투여 시(15±3%, p<0.001), losartan 단독 투여 시(5±4%, p=0.048) 각각 유의하게 감소되었다. 특히, simvastatin+losartan 병합요법 경우 MCP-1 감소 정도가 simvastatin 단독 혹은 losartan 단독 투여보다 유의하게 컸다(p=0.030 by ANOVA, 그림 5).
 Cytokine인 C 반응단백(CRP) level은 simvastatin 단독 투여 시(0.85에서 0.80으로, p=0.042), simvastatin+losartan 병합 투여 시(0.85에서 0.65로, p=0.002), losartan 단독 투여 시(0.85에서 0.80으로, p=0.042) 각각 유의하게 감소되었다. 그러나 세군 간의 감소 정도는 통계적인 차이는 보이지 않았다(p=0.146 by ANOVA).

Adiponectin과 인슐린 저항성에 관한 효과 비교
 병합요법 시와 losartan 단독 투여 시 유의하게 adiponectin을 증가시켰으나(각각 p<0.001, p=0.002), simvastatin 단독 투여 시에는 adiponectin level에 변화를 관찰할 수 없었다.
 병합요법 시와 losartan 단독 투여 시 두군 모두 simvastatin 단독 투여 시에 비해 adiponectin을 유의하게 증가시켰다(p<0.001 by ANOVA, 그림 6). 병합요법 시와 losartan 단독 투여 시 유의하게 인슐린 민감도의 지표인 QUICKI index를 증가시켰으나(각각 p=0.032, p=0.042), simvastatin 단독 투여 시에는 변화를 관찰할 수 없었다. 병합요법 시와 losartan 단독 투여 시 두군 모두 simvastatin 단독 투여 시에 비해 QUICKI index를 유의하게 증가시켰다(p=0.029 by ANOVA, 그림 7).

이들 효과간의 상관 관계
 Losartan 투여에 따른 혈압의 감소가 내피세포 기능, 산화적 스트레스 지표, 염증 지표 및 인슐린 저항성의 변화에 영향을 미칠 수 있어 이들 변화들 간의 연관성을 관찰하였으나 수축기 혈압 및 확장기 혈압과 이들 지표들 간에는 유의한 상관관계를 관찰 할 수 없었다.
 병합요법 이후에 내피세포 기능의 향상은 각각 MDA(r=-0.442, p=0.003), MCp-1 level(r=0.189, p=0.204), hsCRp (r=-0.137, p=0.357), adiponcetin (r=0.420, p=0.003), QUICKI index (r=0.258, p=0.080), insulin level (r=-0.251, p=0.089)과 상관관계를 보였다.
결론 및 연구의 임상적 중요성
 Simvastatin 및 losartan 치료는 대규모 임상 연구에서 이미 심혈관 질환에 이로운 효과를 보여 예후를 호전시키는 것으로 증명되었으며 본 연구에서도 simvastatin은 혈중 지질을 호전 시키고, 동맥경화의 발현에 관여하는 nitric oxide (NO) 생활성도, 항염증, 산화적 스트레스 지표를 호전시킴이 증명되었다.
 또한 losartan 치료도 혈압을 강하시키고 NO 생활성도, 항염증, 산화적 스트레스 지표 및 더불어 인슐린 저항성과 adiponectin에 이로운 효과를 관찰할 수 있었다.
 하지만, 본 연구에서 중점적으로 관찰하고자 한 병합요법 경우에는 NO 생활성도, 항염증, 산화적 스트레스 지표를 단독요법에 비해 더욱 더 유의하게 호전시켰으며 혈압에 관해서는 losartan 단독 치료와, 혈중 지질에 관해서는 simvastatin 단독치료와 특히, adiponectin 및 인슐린 민감도(QUICKI index)에 관해서도 losartan 단독치료 시에 보이는 이로운 효과를 관찰할 수 있었다. 다시 말해서 고콜레스테롤 혈증, 고혈압 환자에서 simvastatin과 losartan 병합요법은 혈압을 효과적으로 강하시킬 수 있으며 혈중 지질을 호전시키고 단독요법에 비해 더욱 더 효과적으로 산화적 스트레스 감소와 항염증 효과를 보이며 더불어 항동맥경화 작용을 지니는 adiponectin의 증가 및 인슐린 민감도를 향상시켜 결국 최종적인 혈관 상태를 가장 잘 반영하는 NO 생활성도를 각각의 단독요법에 비해 99% 더 유의하게 향상시킴을 증명하였다.
 더불어 병합요법에 의한 NO 생활성도의 향상은 병합요법에 의한 항염증, 산화적 스트레스의 감소 및 혈중 adiponectin의 증가와 인슐린 민감도의 향상 등이 복합적으로 관여하는 것임을 처음으로 과학적으로 체계적으로 입증하였다.
 결론적으로 본 연구는 고콜레스테롤 혈증, 고혈압 환자에서 simvastatin과 losartan 병합요법이 단독 투여에 비해 심혈관계 합병증과 사망, 당뇨병 발생의 예방 및 치료에 훨씬 도움이 됨을 과학적으로 체계적으로 입증함으로써 고혈압 고지혈증 환자의 치료에 새로운 치료 방침을 제시하였다.
 더불어 최근에 큰 관심을 불러일으키고 있는 대사성 증후군 환자의 치료에도 병합요법 즉, simvastatin과 losartan 병합요법이 사용되어야 할 것으로 생각된다.
 실제로 2003년에 보고된 대규모 임상 연구인 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)에서 고혈압 고지혈증 환자에게 고혈압 치료 약물에 위약과 statin 약물을 각각 추가하여 심혈관계 합병증과 사망을 관찰한 결과 statin 약물군이 36%나 훨씬 적게 발생되어 5년 계획이었던 연구를 1.7년을 앞당겨 3.3년만에 연구를 종료시켰다.

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268호 Special Report 참조.
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