최근 'HIV 치료요법의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 우준희 교수(울산의대)가 맡았고, William A. Lee 수석부사장(길리어드사)  및 Prof. Chole Orkin(Royal London Hospital)이 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다. 








HIV 치료요법의 새로운 백본, TAF 개발 배경
 

TAF 개발의 토대가 됐던 TDF 백본 치료제
2002년 개발된 비리어드®의 성분인Tenofovir Disproxil Fumarate (TDF)는 지방 친화성이 높아 경구 투여가 가능했으며 다양한 돌연변이 바이러스에 대해 훌륭한 활성을 보임으로써 한동안 길리어드社의 다양한 약제 조합의 백본(backbone)이 되는 약물이 됐다.

이어서 2005년에는 유럽에서 TDF 300 mg과 emtricitabine 200 mg 복합제인 트루바다®(Truvada®)가 승인됐으며, 2006년에는 TDF 300 mg, emtricitabine 200 mg과 efavirenz 600 mg 등 세 개의 약물로 조합된 복합제인 아트리플라®(Atripla®)가 미국에서 승인됐다(국내 미출시). 이러한 복합제의 개발은 다양한 약물을 복용해야 하는 환자의 부담을 덜어주었다.

트루바다®의 한계, TAF의 개발
트루바다®의 주 성분인 TDF의 장점은 세포 내 반감기가 길고 효과적으로 세포 장벽을 통과해 TFV (Tenofovir)가 전달된다는 점이다. 그러나 약물이 혈액에서 빠른 속도로 분해되기 때문에 많은 양의 약물이 세포 안으로 흡수되지 않고 신장으로 배설되어 신장 기능을 저해한다는 점이 단점으로 꼽힌다. 이러한 단점을 보완하기 위해 혈액 내에서는 안정적이면서 세포 내에서는 분해가 잘되는 TAF (Tenofovir Alafenamide)를 개발했다<그림 1>. TAF는 혈장 내에서 TDF에 비해 200배 이상 안정적이었다. 
 

약물의 혈장 내 분해 시간에 있어서, TDF의 경우 0.41초 만에 분해되지만 TAF의 경우 90분 동안 분해된다.

또한 TAF는 TFV나 TDF에 비해 림프구나 림프 조직에 더 효과적으로 도달했다. 방사선 동위원소 표지 TDF 및 TAF를 이용한 실험에서 TAF는 TDF에 비해 장골, 액와, 서혜부 및 장간막 림프절과 같은 목표 조직에는 더 잘 전달됐지만 TAF의 용량을 낮춤으로써 혈장이나 신장에서의 농도는 낮출 수 있었다.

HIV 감염에 대한 TAF의 효능
TAF는 TDF에 비해 TFV를 세포 내에 더 효율적으로 전달하기 때문에 1b상 바이러스 역학 연구에서 TAF 8, 25, 40 mg과 TDF 300 mg을 비교했을 때 TAF 25, 40 mg의 항바이러스 효과는 TDF 300 mg에 비해 30% 정도 더 높았다. 또한, TAF 25 mg, TAF 40 mg은 TDF 300 mg에 비해 각각 7, 20배 가량 세포 내에 TFV를 더 잘 전달했다.  혈액 내 TFV의 양을 측정했을 때 TAF 25 mg의 혈장 내 농도는 TDF 300 mg의 혈장 내 농도의 약 10% 정도였고 TAF의 PBMC 내 농도는 TDF의 7배였다. 

즉, TAF는 TDF 성분 대비 약 10% 용량으로 동등한 수준의 바이러스 억제 효과를 나타내므로, 혈류 속에 잔류하는 TFV의 양을 줄여 신장과 뼈 관련 부작용이 적다. 

결론적으로, 혈중 농도를 낮추면서 세포 내로 더 많은 약물을 전달함으로써 용량을 낮추어 독성을 최소화하면서도 동등한 바이러스 효과를 나타내는 것이다.


Building the Backbone for Now and the Future
 

주요 HIV 관련 단체의 가이드라인
Emtricitabine/Tenofovir Disproxil Fumarate (FTC/TDF)와 Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (FTC/TAF)는 유럽과 미국의 DHHS (department of health & human sevices) 치료 가이드라인에서 모두 권장되고 있으며 영국에서도 FTC/TDF와 FTC/TAF를 우선적으로 권장하고 있다.

그러나 IAS (International Antiviral Society)-USA 가이드라인은 FTC/TAF만 권장하고 있다. 즉, 각국의 주요 HIV 관련 단체의 가이드라인에서 FTC/TAF가 공통적으로 권장되고 있다. 

증례 - Patient A
환자 A는 8년 전에 진단을 받은 50대 초반의 여성이며 7년 동안 EFV (Efavirenz)/FTC/TDF를 복용하고 있었다. 합병증으로 제2형 당뇨병을 3년 동안 앓고 있었고, 고혈압을 관리하기 위해 losartan을 복용하고 있었다. 그 외에 단백뇨 증상을 동반하고 있었다. 사구체여과율(eGFR)과 UACR (소변 내 알부민-크레아티닌 비율)은 정상이었지만 UPCR (소변 내 단백질-크레아티닌 비율)이 정상에 비해 2배 이상 높았다. 신기능에 대한 영향을 줄이고자 이 환자가 처방받던 F/TDF를 F/TAF 및 EFV로 변경했다.  

TAF의 바이러스 억제 효과와 신장 및 골밀도에 대한 영향
3상 임상연구인 '1089 Study'는 이중맹검, 무작위배정, 활성화 연구로, 6개월 이상 FTC/TDF (emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate)를 백본으로 하는 표준요법을 받고 있으며 치료 실패 경험이 없는 성인 HIV-1 감염 환자 663명을 대상으로 FTC/TDF 요법에서 FTC/TAF (emtricitabine/tenofovir alafenamide)로 전환한 결과를 살펴봤다. 333명은 제3의 약제는 그대로 복용하면서 백본만 FTC/TAF로 변경하고, 330명은 기존 치료법을 유지했다. 

연구 결과, FTC/TAF로 전환한 군은 치료 48주차에 HIV-1 RNA 수치 50 copies/㎖ 미만에 도달한 환자 비율이 94%로 FTC/TDF 유지군이 도달한 93% 대비 비열등한 바이러스 억제 효과를 보였다<그림 2>.
 

또한, 96주차에서의 바이러스 억제 효과는 지속적으로 FTC/TDF를 복용한 군과 FTC/TAF로 변경한 군에서 모두 유사하게 89%였고 실패율은 모두 낮았다. 바이러스 억제 효과를 알 수 없는 환자 비율도 두 군에서 모두 유사했다. 그러나 두 군에서의 바이러스 억제 효과는 모두 높았다.  

96주차에 두 군 모두 약물 중단 사례는 매우 적었으나 지속적으로 FTC/TDF를 복용했던 환자들에서 신장 세뇨관 질환으로 약물을 중단한 사례가 1건 발생했다. 그리고 제3제 복용 여부에 관계없이 FTC/TDF에서 FTC/TAF로 변경한 후 eGFR을 비롯한 UPCR, UACR, RBP (retinol-binding protein):크레아티닌 비율, β2-microglobulin:크레아티닌 비율 등 모든 신장 관련 수치들이 개선됐다. FTC/TDF에서 FTC/TAF로 변경함으로써 96주차의 골반 및 척추 골밀도가 향상됐다<그림 3>.
 

양군에서 척추와 골반의 골밀도를 비교해보면, 3% 이상 골밀도 개선이 이뤄진 비율은 척추의 경우 FTC/TAF 투여군 40%였고, FTC/TDF 투여군이 18%로 FTC/TAF 투여군에서 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.001). 골반에서 3% 이상 골밀도 개선이 이뤄진 비율을 살펴봤을 때에도 FTC/TAF 투여군 29%로 FTC/TDF 투여군의 11%에 비해 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.001). 지질수치의 경우, 96주 째 총 콜레스테롤 대 HDL (TC:HDL)의 비율이 양 군간 비슷하였다. 

증례 - Patient B
5년 전에 진단받은 20대 백인 남성으로 DRV/r (darunavir boosted by retonavir)와 FTC/TDF를 4년간 복용 중이었다. HLA-B 5701 양성이었으며, 흡연, 음주 외에 정기적으로 대마초를 하고 있었다.  Study 112 및 106에 따르면, 척추의 골밀도가 평균 4% 가량 감소한 환자 비율이 E/C/F/TAF (elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/TAF)를 복용하는 환자군에서 7%였던 반면, EVG (elvitegravir)를 복용하는 환자군에서는 21%였기 때문에 골밀도를 유지하기 위해 E/C/F/TAF로 처방을 변경했다. 

E/C/F/TAF의 바이러스 억제 효과와 안전성
초치료 환자들을 대상으로 E/C/F/TAF를 투여한 study 104 및 111에서, HIV-1 RNA가 1000 c/mL 이상이며 eGFR이 50 mL/min 이상이면서 FTC나 TDF 저항성이 발견되지 않은 환자들을 두 군으로 나눈 뒤 E/C/F/TAF와 E/C/F/TDF를 각각 투여하여 비교했다. 1차 종료점은 48주차에 HIV RNA가 50c/mL 이하인 환자 비율로 정의했고, 2차 종료점은 96주차 및 144주차에 각 약물의 효과, 안전성 및 내약성으로 정의했다. 

144주차에서 E/C/F/TAF는 E/C/F/TDF와 비교 시 바이러스 억제 효과에서 통계적인 우월성을 나타냈다. 또한, E/C/F/TDF를 복용하는 환자에서 신장 관련 부작용으로 12명이 약물 복용을 중단하고 뼈 관련 부작용으로 6명이 약물 복용을 중단한 반면, E/C/F/TAF를 투여한 군에서 신장 및 뼈 관련 부작용으로 약물 복용을 중단한 경우는 없었다. TAF와 TDF를 투여한 군에서 TC:HDL-C 비율은 통계적으로 유의한 차이를 보여주지 않았다.

약물 상호 작용(Drug Interaction)
아스피린이나 NSAID와 같은 신장에 대한 독성이 있는 약물들과 함께 사용해야 할 경우, TDF보다 TAF가 더 권장된다. 이와 반대로 fluconazole, itraconazole, ketoconazole과 같은 항진균제 혹은 cyclosporin과 같은 면역억제제와 함께 사용할 경우 TAF는 P-glycoprotein을 유도할 수 있기 때문에 TAF의 용량을 줄이거나, TDF를 권장한다. 


DISCUSSION

우준희: 치료의 연속성 관점에서 어떤 검사 전략을 가지고 있으며, 한국 실정에 맞추어 권할 사항이 있습니까? 

Orkin: 최근 발표된 가이드라인에 따르면, 1000명 중 최소 2명이 HIV 보균자인 지역에 거주 중이라면 병원이나 응급의료센터에서 HIV 검사를 받아야 합니다. 불임이거나, 응급실에 가거나 혹은 낙상으로 팔이 부러진 경우 병원 내원 시 HIV 검사를 받아야 합니다. 즉, 검사에 대해서 정부 차원에서의 접근은 매우 공격적입니다. 왜냐하면 진단을 해서 양성인 경우에는 진단 시점이 늦을 가능성이 높기 때문입니다. 그러나 가이드라인은 그렇게 명시하고 있을지라도 HIV 검사에 대해 사람들의 생각은 보수적이기에 B형 혹은 C형 간염 바이러스 테스트 시 HIV 검사를 동시에 진행하는 것이 우리가 검사를 권장하기에도 좋고 환자가 받아들이기에도 좋은 것 같습니다. 

우준희: 또 한가지, Orkin 박사에게 질문 드립니다. TAF가 전체 콜레스테롤 수치를 증가시키는 것에 대해서 어떻게 생각합니까?

Orkin: TDF와 비교했을 때는 TAF가 전체 콜레스테롤 수치를 증가시킵니다. 그러나 TAF가 총 콜레스테롤 수치를 증가시킨다기보다는 콜레스테롤 감소 효과를 가진 TDF와 비교하다 보니 그런 결과가 나오는 것 같습니다. 그리고 중요한 건 총콜레스테롤 대비 HDL-C 비율인데 비율 면에서 두 약물간 큰 차이가 없습니다.

우준희: 제가 드리는 마지막 질문입니다. TAF 이후 길리어드사가 개발 중인 HIV 약물 후보로는 어떤 약물이 있습니까?

William: 장기적인 관점에서 완치 약물을 개발하기 위해 노력하고 있습니다. 초치료 환자 등을 위한 복합 단일 제제는 많지만 난치성 환자를 위한 치료법은 없는 실정입니다. 그래서 또 다른 어떤 다른 약제보다는 내성에 대해 우수한 뉴클레오타이드 유사체를 다른 통합효소억제제와 조합하는 시도 중에 있고 이를 단일 복합제제로 만들고자 합니다. 그 외에 1~3개월에 한 번, 낮은 농도를 주사해도 되는 약물을 개발 중입니다. 조직 배양 실험 시 피코몰 수준에서도 활성을 갖고 있는 약물입니다.

  정리·메디칼라이터부
  사진·김민수 기자