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당뇨병 치료의 최신지견
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[1호] 승인 2017.08.25  10:37:26
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좌장 하승우
하승우내과의원

최근 대구에서 당뇨병 치료의 최신지견에 대한 좌담회가 개최되었다. 이날 좌장은 하승우(하승우내과의원) 원장이 맡았고, 연자는 이재춘(이재춘내과의원) 원장이 맡았다. 본지에서 이날의 강연을 고찰해보고자 한다. 








치료경험이 없는 제2형 당뇨병 환자에서 초기 병용요법의 해법
Solution for Initial Combination Therapy in Drug-naive Patients with T2DM

 

   
이재춘
이재춘내과의원

제2형 당뇨병 환자의 약물요법
치료 경험이 없는(naive) 제2형 당뇨병 환자에게 초기 병용요법을 적용할 때, 특별한 금기사항이 없으면 우선 metformin을 사용할 것을 권고하며 두 번째 약제로 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 억제제 또는 SGLT-2 (sodium glucose cotransporter 2) 억제제 중에 선택을 할 수 있다. 


DPP-4 억제제는 2015 대한당뇨병학회(Korean Diabetes Association, KDA) 가이드라인에서 우선 순위로 권고하고, SGLT-2 억제제는 2017년 미국임상내분비학회(American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) 가이드라인에서 GLP-1 agonist 다음으로 우선 순위로 권고하고 있다. 

초기 당뇨병 환자의 엄격한 혈당 관리 
미국에서는 목표혈당을 7%로 제안하지만, 한국 KDA 가이드라인에서는 목표혈당을 6.5%로 유지하고 있다.

한편 최근 발표된 ACCORD, ADVANCE, VADT 연구에서 엄격한 혈당관리가 모두 좋은 결과를 나타내는 것은 아니라는 보고를 함으로써 당뇨병 관리에 개별화가 필요하다고 제시했다. STENO 연구에서는 혈당만 관리하는 것이 아니라 체중, 콜레스테롤을 포함한 종합적인 관리가 필요하다는 것을 피력했다. 

INICOM 연구 
INICOM 연구에서는 치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 gemigliptin과 metformin의 초기 병용요법과 gemigliptin 단독요법 또는 metformin 단독요법의 효과를 비교했다. 

유병기간 4년 정도의 초기 당뇨병 환자들 중 HbA1c는 초기 병용이 가능하도록 7.5% 이상, 공복혈당 270 mg/dL 미만인 환자들을 대상으로 하여 gemigliptin 50 mg+metformin 병용요법군, gemigliptin 50 mg 단독요법, metformin 단독요법 3개군으로 나눴다. 평균 HbA1c는 8.6% 정도로 KDA에서 제안한 목표치인 6.5% 대비 기저 HbA1c 수치는 높은 편이었다. 

연구 결과, 초기 병용요법을 시행한 경우 HbA1c가 2.06% 감소했을 뿐만 아니라, 다른 단독요법군 대비 통계적으로 유의한 감소 효과를 나타냈다<그림>. 
 

   
 

Gemigliptin+Metformin 병용군은 Metformin 단독투여군 대비 Metformin 용량이 유의하게 적었다. 혈당강하 효과는 12주 정도에 full effect 가까이 나타났으며 기저치 HbA1c가 높을수록 더 많이 감소하는 경향을 보였다. 목표 혈당을 7% 미만으로 하였을 때는 82%의 환자들이 목표치에 달성했고, 6.5% 미만을 목표로 했을 때는 52%가 목표를 달성했다. 

다른 DPP-4 억제제와 metformin을 병용한 결과들과 간접적으로 비교 시, INICOM 연구에서는 gemigliptin과 병용한 metformin의 용량이 적었다. 즉, INICOM 연구는 gemigliptin과 병용하는 metformin을 1700 mg으로 사용, metformin을 2,000 mg을 사용했었던  다른 연구들과 차이점을 보였다. 주목할만한 점은 INICOM 연구의 gemigliptin 투여군이 병용한 metformin의 용량은 줄이면서도 다른 DPP-4 억제제+metformin 병용투여군과 유사한 효과를 보였다는 점이다. 

DPP-4 억제제와 metformin 병용요법은 두 성분의 상가작용이 있어서 인슐린 분비가 호전되고 인슐린 저항성을 나타내는 HOMA-IR은 감소시킨다. 체중은 병용한 군보다 metformin 단독군에서 조금 더 감소했지만 복부비만을 나타내는 허리둘레는 병용군에서 통계적으로 유의하게 감소했다. 즉, 병용요법이 체중을 증가시키지 않는 유익한 결과를 보였다. 

안전성 비교의 경우, 군간 비교 시 큰 차이는 없었고, 저혈당 면에서도 metformin 단독군에 비해 대등하거나 차이가 없었다. 위장관 이상반응이 가장 많았는데, 그 중에 소화불량과 설사가 가장 많았다. 

STABLE 연구
STABLE 연구는 INICOM 연구보다 당뇨병 유병기간이 더 짧은 2년 정도의 환자를 대상으로 했다. 마찬가지로 치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자들을 모집하여 metformin에 gemigliptin 또는 sitagliptin 또는 glimepiride를 병용했을 때 효과를 비교했다. STABLE 연구의 1차 평가변수는 혈당변동폭으로, 시간혈당변동폭(mean amplitude of glycemic excursion, MAGE)과 혈당 표준편차(standard deviation, SD)를 보기 위해 CGMS (continuous glucose monitoring system) 방법을 사용했다. 

선정기준은 제2형 당뇨병 환자로 HbA1c 7.5% 이상이었다. 군간 기저치 특성의 차이는 없었으며, 기저치 HbA1c는 9%대 정도로 INICOM 연구에 비해 높았고, 공복혈당도 180 mg/dL 정도로 더 높았다. 그리고 단기간 혈당변동을 관찰하고자 했기 때문에 glycoalbumin (GA), fructosamine 등의 단기 혈당변동을 반영하는 지표를 사용했다. 

연구 결과, gemigliptin은 glimepiride와 유사하게 빠른 혈당강하 효과를 보였다. 이를 통해 gemigliptin 50 mg은 glimepiride 2 mg과 대등한 효과를 나타내는 것으로 보였다. 또한 공복혈당도 glimepiride와 유사한 결과를 보였다.

Gemigliptin은 혈당을 감소시키는 것은 물론 혈당변동폭도 안정적으로 줄였다. 혈당변동폭 측정 지표인 MAGE와 SD 모두 glimepiride 대비 gemigliptin이 유의하게 감소했다. 또한 sitagliptin 대비 gemigliptin 투여군에서 SD 수치가 유의하게 감소했다. Sitagliptin과 glimepiride는 환자가 인식하지 못하는 저혈당 발생 시간이 기저치에 비해 통계적으로 유의하게 증가하였다. 따라서 gemigliptin은 강력한 혈당강하 효과를 보일 뿐만 아니라, 안정적인 혈당조절 효과를 보였다.

안전성 비교 시 세 군간 비슷했으나, glimepiride를 병용한 군에서 약물 관련 이상반응이 3건 있었으며, 그 중 2건은 저혈당 발생 건이었다.  

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